Привет! Скоро лето, а значит, все второкурсники медвузов будут сдавать биохимию. Сложный предмет, на самом деле. Чтобы немного помочь тем, кто повторяет материал к экзаменам, я решил сделать статью, в которой расскажу вам о «золотом кольце» биохимии — цикле Кребса. Его также называют цикл трикарбоновых кислот и цикл лимонной кислоты, это всё синонимы.
Сами реакции я распишу в . Сейчас же я расскажу о том, для чего нужен цикл Кребса, где он проходит и в чём его особенности. Надеюсь, получится понятно и доступно.
Для начала давайте разберём что такое обмен веществ. Это основа, без которой понимание Цикла Кребса невозможно.
Метаболизм
Одно из важнейших свойств живого (вспоминаем ) — это обмен веществ с окружающей средой. Действительно, только живое существо может что-то поглощать из окружающей среды, и что-то потом в неё выделять.
В биохимии обмен веществ принято называть «метаболизм». Обмен веществ, обмен энергией с окружающей средой — это метаболизм.
Когда мы, допустим, съели бутерброд с курицей, мы получили белки (курица) и углеводы (хлеб). В процессе пищеварения белки распадутся до аминокислот, а углеводы — до моносахаров. То, что я описал сейчас, называется катаболизм, то есть распад сложных веществ на более простые. Первая часть метаболизма — это катаболизм .
Ещё один пример. Ткани в нашем организме постоянно обновляются. Когда отмирает старая ткань, её обломки растаскивают макрофаги, и они заменяется новой тканью. Новая ткань создаётся в процессе синтеза белка из аминокислот. Синтез белка происходит в рибосомах. Создание нового белка (сложного вещества) из аминокислот (простого вещества) — это анаболизм .
Итак, анаболизм — это противоположность катаболизму. Катаболизм — это разрушение веществ, анаболизм — это создание веществ. Кстати, чтобы их не путать, запомните ассоциацию: «Анаболики. Кровью и потом». Это голливудский фильм (довольно скучный, на мой взгляд) о спортсменах, применяющих анаболики для роста мышц. Анаболики — рост, синтез. Катаболизм — обратный процесс.
Точка пересечения распада и синтеза.
Цикл Кребса как ступень катаболизма.
Как связаны метаболизм и цикл Кребса? Дело в том, что именно цикл Кребса является одной из важнейших точек, в которой сходятся пути анаболизма и катаболизма. Именно в этом и заключается его значение.
Давайте разберём это на схемках. Катаболизм можно условно представить как расщепление белков, жиров и углеводов в нашей пищеварительной системе. Итак, мы скушали пищу из белков, жиров, и углеводов, что дальше?
- Жиры — на глицерин и жирные кислоты (могут быть и другие компоненты, я решил взять самый простой пример);
- Белки — на аминокислоты;
- Полисахаридные молекулы углеводов — на одинокие моносахариды.
Далее, в цитоплазме клетки, последует превращение этих простых веществ в пировиноградную кислоту (она же — пируват). Из цитоплазмы пировиноградная кислота попадёт в митохондрию, где превратится в ацетил коэнзим А . Пожалуйста, запомните эти два вещества — пируват и ацетил КоА, они очень важны.
Давайте теперь посмотрим, как происходит этап, который мы сейчас расписали:
Важная деталь: аминокислоты могут превращаться в ацетил КоА сразу, минуя стадию пировиноградной кислоты. Жирные кислоты сразу превращаются в ацетил КоА. Учтём это и подредактируем нашу схемку, чтобы получилось правильно:
Превращения простых веществ в пируват происходят в цитоплазме клеток. После этого пируват поступает в митохондрии, где успешно превращается в ацетил КоА.
Для чего пируват превращается в ацетил КоА? Именно для того, чтобы запустить наш цикл Кребса. Таким образом, мы можем сделать ещё одну надпись в схеме, и получится правильная последовательность:
В результате реакций цикла Кребса образуются важные для жизнедеятельности вещества, главные из которых:
- НАДH (НикотинАмидАденинДиНуклеотид+ катион водорода) и ФАДH 2 (ФлавинАденинДиНуклеотид+молекула водорода). Я специально выделил заглавными буквами составные части терминов, чтобы легче было читать, в норме их пишут одним словом. НАДH и ФАДH 2 выделяются в ходе цикла Кребса, чтобы потом принять участие в переносе электронов в дыхательную цепь клетки. Иными словами, эти два вещества играют важнейшую роль в клеточном дыхании.
- АТФ , то есть аденозинтрифосфат. Это вещество имеет две связи, разрыв которых даёт большое количество энергии. Этой энергией снабжаются многие жизненно важные реакции;
Также выделяются вода и углекислый газ. Давайте отразим это на нашей схеме:
Кстати, весь цикл Кребса происходит в митохондриях. Именно там, где проходит и подготовительный этап, то есть превращение пирувата в ацетил КоА. Не зря кстати митохондрии называют «энергетическая станция клетки».
Цикл Кребса как начало синтеза
Цикл Кребса удивителен тем, что он не только даёт нам ценные АТФ (энергию) и коферменты для клеточного дыхания. Если посмотрите на предыдущую схему, вы поймёте, что цикл Кребса — это продолжение процессов катаболизма. Но вместе с тем он является и первой ступенькой анаболизма. Как это возможно? Как один и тот же цикл может и разрушать, и создавать?
Оказывается, отдельные продукты реакций цикла Кребса могут частично отправляться на синтез новых сложных веществ в зависимости от потребностей организма. Например, на глюконеогенез — это синтез глюкозы из простых веществ, не являющихся углеводами.
- Реакции цикла Кребса каскадны. Они происходят одна за другой, и каждая предыдущая реакция запускает последующую;
- Продукты реакций цикла Кребса частично идут на запуск последующей реакции, а частично — на синтез новых сложных веществ.
Давайте попробуем отразить это на схеме, чтобы цикл Кребса был обозначен именно как точка пересечения распада и синтеза.
Голубыми стрелочками я отметил пути анаболизма, то есть создания новых веществ. Как видите, цикл Кребса действительно является точкой пересечения многих процессов и разрушения, и созидания.
Самое важное
- Цикл Кребса — перекрёстная точка метаболических путей. Им заканчивается катаболизм (распад), им начинается анаболизм (синтез);
- Продукты реакций Цикла Кребса частично идут для запуска следующей реакции цикла, а частично отправляются на создание новых сложных веществ;
- Цикл Кребса образует коферменты НАДH и ФАДН 2 , которые переносят электроны для клеточного дыхания, а также энергию в виде АТФ;
- Цикл Кребса происходит в митохондриях клеток.
Не каждый из нас знает о таком явлении как цикл Кребса. Что это такое? Простым языком это явление можно охарактеризовать как химические реакции в организме человека, в результате которых происходит выработка аденозинтрифосфата.
Данное явление было исследовано Гансом Кребсом, немецким ученым в 30-х годах 20-го столетия. В это время он со своим помощником изучали циркуляцию мочевины. В период, когда была Вторая мировая война, ученый перебрался жить в Англию, где его исследования показали, что некоторые кислоты могут катализировать процессы в организме человека. За данное исследование ученому вручили Нобелевскую премию.
Что такое цикл Кребса?
Энергия в человеческом организме зависит от глюкозы, это вещество, содержащееся в крови. Чтобы трансформировать глюкозу в энергию, в клетках организма содержатся митохондрии. Когда весь процесс трансформации проходит, из глюкозы получается вещество аденозинтрифосфат, сокращенно именующийся АТФ. Именно АТФ является главным источником энергии в человеческом организме.
Структура получаемого вещества дает ему возможность встраиваться в белок, чтобы обеспечивать необходимым количеством энергии органы и системы человека. Сама глюкоза напрямую не может трансформироваться в АТФ, поэтому для данного процесса требуются сложные механизмы. Именно таким механизмом и является цикл Кребса.
Если простым языком объяснять данный процесс, то можно сказать, что цикл Кребса – это цепь химических реакций, которые происходят в нашем организме, точнее в каждой его клеточке. Этот процесс представляет собой цикл, и называется он так, потому что происходит бесконечно. Когда цикл Кребса проходит полностью, в результате производиться вещество аденозинтрифосфат. Это энергетическая основа для того, чтобы организм человека мог функционировать.
По иному данный цикл называют дыханием клеток. Второе название процесс получил из-за того, что все его стадии требуют присутствия кислорода. Во время данного процесса происходит производство аминокислот и углеводов. По этому можно судить, что цикл выполняет еще одну функцию – строительную.
Для того чтобы вышеописанный процесс мог реализоваться, в организме человека должно быть достаточно микроэлементов, их должно быть не менее ста. В число необходимых составляющих входят и витамины. Если микроэлементов недостаточно, не хватает хотя бы одного из них, то цикл не будет настолько эффективным. А неэффективность цикла Кребса приводит к тому, что нарушается метаболизм в организме.
Регуляция цикла
Регуляция такого явления как цикл Кребса имеет большое влияние на работу организма человека. Она важна для того, чтобы он мог приспосабливаться к тому, как меняются условия внешней среды, а также к тому, как изменяются физиологические системы. Есть факторы регуляторные, которые подразделяются на несколько групп:
- регуляция, которая происходит с углесодержащими субстратами, а также продуктами, которые являются промежуточными в самом цикле;
- регуляция с помощью адениловых нуклеотидов, которые могут быть как коферментами, так и продуктами конечного процесса.
В начале необходимо разобрать в том, что собой представляют функции продуктов при прохождении цикла, являющимися промежуточными. Обратим внимание на роль оксалоацетата. Это очень важный элемент, поскольку, когда его тканевые запасы уменьшаются, цикл перестает повторяться.
При этом истощается очень важный источник энергии организма, и последствия этого для клеток являются ужасными. Последствия пагубные еще и потому, что нет достаточного количества оксалоацетата, который нужен для того, чтобы действовал ацетил-КоА. Ацетил-КоА образуется во время катаболизма углеводов и жиров. При этом скапливаются двухуглеродные фрагменты. Когда они конденсируются, то в тканях скапливается избыточное количество ацетоацетата. Помимо него накапливаются и иные похожие тела. При этом в человеческом организме развивается кетоз, представляющий собой патологическое состояние.
В каждом случае, когда происходит образование ацетил-КоА, и его много, то оксалоацетата не хватает для того, чтобы его конденсировать. При каждом из этих циклов происходит кетоз. Проще можно сказать, что кетоз провоцирует недостаток оксалоацетата, если его уровень ниже количества ацетил-КоА.
При возникновении кетоза в организме происходит нарушения между процессами окисления жиров и катаболизмом углеводов. Данное явление обусловлено тем, что последние могут производить оксалоцеатат при карбоксилировании пирувата. Эта реакция проходит процесс катализации. Катализируется она в митохондриях биотиновым ферментом. Это основной механизм, в результате которого в организме вырабатываются углеводы. Так образуется СО2, который в дальнейшем принимает участие в цикле Кребса. Он также обеспечивает процесс глюконеогенеза фрагментами, которые содержат углеводы.
Реакции данного цикла ведут к тому, что образуется оксалоацетат. Его регуляция происходит как обратная связь, и это обеспечивается тем, что оксалоацетат действует как конкурентный ингибитор сукцинатдегидрогеназы. При этом, фермент имеет значение регулятора в данном цикле.
Подводя итог, следует сказать, что цикл Кребса представляет собой процессы в клетках организма, способные вырабатывать энергию для его нормального функционирования. Если данный процесс происходит неправильно, то это приводит к патологическому состоянию и нарушенному обмену веществ в организме человека.
Видео
ЦИКЛ ТРИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ (ЦИКЛ КРЕБСА)
Цикл трикарбоновых кислот впервые был открыт английским биохимиком Г. Кребсом. Он первым постулировал значение данного цикла для полного сгорания пирувата, главным источником которого является гликолитическое превращение углеводов . В дальнейшем было показано, что цикл трикарбо-новых кислот является тем центром, в котором сходятся практически все метаболические пути. Таким образом, цикл Кребса – общий конечный путь окисления ацетильных групп (в виде ацетил-КоА), в которые превращается в процессе катаболизма большая часть органических молекул , играющих роль «клеточного топлива »: углеводов , жирных кислот и аминокислот .
Образовавшийся в результате окислительного декарбоксилирования пирувата в митохондриях ацетил-КоА вступает в цикл Кребса . Данный цикл происходит в матриксе митохондрий и состоит из восьми последовательных реакций (рис. 10.9). Начинается цикл с присоединения ацетил-КоА к оксалоацетату и образования лимонной кислоты (цитрата ). Затем лимонная кислота (шестиуглеродное соединение) путем ряда дегидрирований (отнятие водорода ) и двух декарбоксилирований (отщепление СО 2) теряет два углеродных атома и снова в цикле Кребса превращается в оксалоацетат (четырехуглеродное соединение), т.е. в результате полного оборота цикла одна молекула ацетил-КоА сгорает до СО 2 и Н 2 О, а молекула окса-лоацетата регенерируется. Рассмотрим все восемь последовательных реакций (этапов) цикла Кребса .
Рис. 10.9. Цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса ).
Первая реакция катализируется ферментом цит-рат-синтазой, при этом ацетильная группа ацетил-КоА конденсируется с оксалоацетатом, в результате чего образуется лимонная кислота :
По-видимому, в данной реакции в качестве промежуточного продукта образуется связанный с ферментом цитрил-КоА. Затем последний самопроизвольно и необратимо гидролизуется с образованием цитрата и HS-KoA.
В результате второй реакции образовавшаяся лимонная кислота подвергается дегидратированию с образованием цис-аконитовой кислоты , которая, присоединяя молекулу воды , переходит в изолимонную кислоту (изоцитрат). Катализирует эти обратимые реакции гидратации–дегидратации фермент аконитатгидратаза (аконитаза). В результате происходит взаимоперемещение Н и ОН в молекуле цитрата :
Третья реакция , по-видимому, лимитирует скорость цикла Кребса . Изолимонная кислота дегидрируется в присутствии НАД-зависимой изо-цитратдегидрогеназы.
В ходе изоцитратдегидрогеназной реакции изолимонная кислота одновременно декарбоксилируется. НАД-зависимая изоцитратдегидрогеназа является аллостерическим ферментом , которому в качестве специфического активатора необходим АДФ . Кроме того, фермент для проявления своей активности нуждается в ионах Mg 2+ или Мn 2+ .
Во время четвертой реакции происходит окислительное декарбокси-лирование α-кетоглутаровой кислоты с образованием высокоэнергетического соединения сукцинил-КоА. Механизм этой реакции сходен с таковым реакции окислительного декарбоксилирования пирувата до ацетил-КоА, α-кетоглутаратдегидрогеназный комплекс напоминает по своей структуре пируватдегидрогеназный комплекс. Как в одном, так и в другом случае в реакции принимают участие 5 коферментов : ТПФ, амид липоевой кислоты , HS-KoA, ФАД и НАД + .
Пятая реакция катализируется ферментом сукцинил-КоА-синтета-зой. В ходе этой реакции сукцинил-КоА при участии ГТФ и неорганического фосфата превращается в янтарную кислоту (сукцинат ). Одновременно происходит образование высокоэргической фосфатной связи ГТФ за счет высокоэргической тиоэфирной связи сукцинил-КоА:
В результате шестой реакции сукцинат дегидрируется в фумаровую кислоту . Окисление сукцината катализируется сукцинатдегидрогеназой , в молекуле которой с белком прочно (ковалентно) связан кофермент ФАД. В свою очередь сукцинатдегидрогеназа прочно связана с внутренней ми-тохондриальной мембраной :
Седьмая реакция осуществляется под влиянием фермента фума-ратгидратазы (фумаразы ). Образовавшаяся при этом фумаровая кислота гидратируется, продуктом реакции является яблочная кислота (малат). Следует отметить, что фумаратгидратаза обладает стереоспецифичностью (см. главу 4) – в ходе реакции образуется L-яблочная кислота :
Наконец, в ходе восьмой реакции цикла трикарбоновых кислот под влиянием митохондриальной НАД-зависимой малатдегидрогеназы происходит окисление L-малата в оксалоацетат:
Как видно, за один оборот цикла, состоящего из восьми ферментативных реакций , происходит полное окисление («сгорание») одной молекулы ацетил-КоА. Для непрерывной работы цикла необходимо постоянное поступление в систему ацетил-КоА, а коферменты (НАД + и ФАД), перешедшие в восстановленное состояние, должны снова и снова окисляться. Это окисление осуществляется в системе переносчиков электронов в дыхательной цепи (в цепи дыхательных ферментов ), локализованной в мембране митохондрий . Образовавшийся ФАДН 2 прочно связан с СДГ, поэтому он передает атомы водорода через KoQ. Освобождающаяся в результате окисления ацетил-КоА энергия в значительной мере сосредоточивается в макроэргических фосфатных связях АТФ . Из 4 пар атомов водорода 3 пары переносят НАДН на систему транспорта электронов ; при этом в расчете на каждую пару в системе биологического окисления образуется 3 молекулы АТФ (в процессе сопряженного ), а всего, следовательно, 9 молекул АТФ (см. главу 9). Одна пара атомов от сукцинатдегидрогеназы-ФАДН 2 попадает в систему транспорта электронов через KoQ, в результате образуется только 2 молекулы АТФ . В ходе цикла Кребса синтезируется также одна молекула ГТФ (субстратное фосфорилирование ), что равносильно одной молекуле АТФ . Итак, при окислении одной молекулы ацетил-КоА в цикле Кребса и системе окислительного фосфорилирования может образоваться 12 молекул АТФ .
Если подсчитать полный энергетический эффект гликолитического расщепления глюкозы и последующего окисления двух образовавшихся молекул пирувата до СО 2 и Н 2 О, то он окажется значительно большим.
Как отмечалось, одна молекула НАДН (3 молекулы АТФ ) образуется при окислительном декарбоксилировании пирувата в ацетил-КоА. При расщеплении одной молекулы глюкозы образуется 2 молекулы пирувата, а при окислении их до 2 молекул ацетил-КоА и последующих 2 оборотов цикла трикарбоновых кислот синтезируется 30 молекул АТФ (следовательно, окисление молекулы пирувата до СО 2 и Н 2 О дает 15 молекул АТФ ). К этому количеству надо добавить 2 молекулы АТФ , образующиеся при аэробном гликолизе , и 6 молекул АТФ , синтезирующихся за счет окисления 2 молекул внемитохондриального НАДН, которые образуются при окислении 2 молекул глицеральдегид-3-фосфата в дегидрогеназной реакции гликолиза . Следовательно, при расщеплении в тканях одной молекулы глюкозы по уравнению С 6 Н 12 О 6 + 6О 2 -> 6СО 2 + 6Н 2 О синтезируется 38 молекул АТФ . Несомненно, что в энергетическом отношении полное расщепление глюкозы является более эффективным процессом, чем анаэробный гликолиз .
Необходимо отметить, что образовавшиеся в процессе превращения глицеральдегид-3-фосфата 2 молекулы НАДН в дальнейшем при окислении могут давать не 6 молекул АТФ , а только 4. Дело в том, что сами молекулы внемитохондриального НАДН не способны проникать через мембрану внутрь митохондрий . Однако отдаваемые ими электроны могут включаться в митохондриальную цепь биологического окисления с помощью так называемого глицеролфосфатного челночного механизма (рис. 10.10). Ци-топлазматический НАДН сначала реагирует с цитоплазматическим ди-гидроксиацетонфосфатом, образуя глицерол-3-фосфат. Реакция катализи-
Рис. 10.10. Глицеролфосфатный челночный механизм. Объяснение в тексте.
руется НАД-зависимой цитоплазматической глицерол-3-фосфат-дегидроге-назой:
Дигидроксиацетонфосфат + НАДН + Н + <=> Глицерол-3-фосфат + НАД + .
Образовавшийся глицерол-3-фосфат легко проникает через митохонд-риальную мембрану . Внутри митохондрии другая (митохондриальная) глицерол-3-фосфат-дегидрогеназа (флавиновый фермент ) снова окисляет глицерол-3-фосфат до диоксиацетонфосфата:
Глицерол-3-фосфат + ФАД <=> Диоксиацетонфосфат + ФАДН 2 .
Восстановленный флавопротеин (фермент-ФАДН 2) вводит на уровне KoQ приобретенные им электроны в цепь биологического окисления и сопряженного с ним окислительного фосфорилирования , а диоксиаце-тонфосфат выходит из митохондрий в цитоплазму и может вновь взаимодействовать с цитоплазматическим НАДН + Н + . Таким образом, пара электронов (из одной молекулы цитоплазматического НАДН + Н +), вводимая в дыхательную цепь с помощью глицеролфосфатного челночного механизма, дает не 3, а 2 АТФ .
Рис. 10.11. Малат-аспартатная челночная система для переноса восстанавливающих эквивалентов от цитозольного НАДН в митохондриальный матрикс. Объяснение в тексте.
В дальнейшем было показано, что с помощью данного челночного механизма лишь в скелетных мышцах и мозге осуществляется перенос восстановленных эквивалентов от цитозольного НАДН + Н + в митохондрии .
В клетках печени , почек и сердца действует более сложная малат-ас-партатная челночная система. Действие такого челночного механизма становится возможным благодаря присутствию малатдегидрогеназы и ас-партатаминотрансферазы как в цитозоле, так и в митохондриях .
Установлено, что от цитозольного НАДН + Н + восстановленные эквиваленты сначала при участии фермента малатдегидрогеназы (рис. 10.11) переносятся на цитозольный оксалоацетат. В результате образуется малат, который с помощью системы, транспортирующей дикарбоновые кислоты , проходит через внутреннюю мембрану митохондрии в матрикс. Здесь малат окисляется в оксалоацетат, а матриксный НАД + восстанавливается в НАДН + Н + , который может теперь передавать свои электроны в цепь дыхательных ферментов , локализованную на внутренней мембране митохондрии . В свою очередь образовавшийся оксалоацетат в присутствии глутамата и фермента АсАТ вступает в реакцию трансаминирования . Образующиеся аспарат и α-кетоглутарат с помощью специальных транспортных систем способны проходить через мембрану митохондрий .
Транспортирование в цитозоле регенерирует оксалоацетат, что вызывает к действию следующий цикл. В целом процесс включает легкообратимые реакции , происходит без потребления энергии, «движущей силой» его является постоянное восстановление НАД + в цитозоле гли-церальдегид-3-фосфатом, образующимся при катаболизме глюкозы .
Итак, если функционирует малат-аспартатный механизм, то в результате полного окисления одной молекулы глюкозы может образоваться не 36, а 38 молекул АТФ (табл. 10.1).
В табл. 10.1 приведены реакции , в которых происходит образование высокоэргических фосфатных связей в ходе катаболизма глюкозы , с указанием эффективности процесса в аэробных и анаэробных условиях
Министерство образования Российской федерации
Самарский Государственный технический университет
Кафедра «Органической химии»
Реферат на тему:
«ЦИКЛ ТРИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ (ЦИКЛ КРЕБСА)»
Выполнил студент: III – НТФ – 11
Ерошкина Н.В.
Проверил.
Образующийся в ПВК-дегидрогеназной реакции ацетил-SКоА далее вступает в цикл трикарбоновых кислот (ЦТК, цикл лимонной кислоты, цикл Кребса). Кроме пирувата, в цикл вовлекаются кетокислоты, поступающие из катаболизма аминокислот или каких-либо иных веществ.
Цикл трикарбоновых кислот
Цикл протекает в матриксе митохондрий и представляет собой окисление молекулы ацетил-SКоА в восьми последовательных реакциях.
В первой реакции связываются ацетил и оксалоацетат (щавелевоуксусная кислота) с образованием цитрата (лимонной кислоты), далее происходит изомеризация лимонной кислоты до изоцитрата и две реакции дегидрирования с сопутствующим выделением СО 2 и восстановлением НАД.
В пятой реакции образуется ГТФ, это реакция субстратного фосфорилирования . Далее последовательно происходит ФАД-зависимое дегидрирование сукцината (янтарной кислоты), гидратация фумаровой кислоты до малата (яблочная кислота), далее НАД-зависимое дегидрирование с образованием в итоге оксалоацетата .
В итоге после восьми реакций цикла вновь образуется оксалоацетат.
Последние три реакции составляют так называемый биохимический мотив (ФАД-зависимое дегидрирование, гидратация и НАД-зависимое дегидрирование ), он используется для введения кетогруппы в структуру сукцината. Этот мотив также присутствует в реакциях β-окисления жирных кислот . В обратной последовательности (восстановление, де гидратация и восстановление) этот мотив наблюдается в реакциях синтеза жирных кислот .
Функции ЦТК
1. Энергетическая
- генерация атомов водорода для работы дыхательной цепи , а именно трех молекул НАДН и одной молекулы ФАДН2 ,
- синтез одной молекулы ГТФ (эквивалентна АТФ).
2. Анаболическая . В ЦТК образуются
- предшественник гема – сукцинил-SКоА ,
- кетокислоты, способные превращаться в аминокислоты – α-кетоглутарат для глутаминовой кислоты, оксалоацетат для аспарагиновой,
- лимонная кислота , используемая для синтеза жирных кислот ,
- оксалоацетат , используемый для синтеза глюкозы .
Анаболические реакции ЦТК
Регуляция цикла трикарбоновых кислот
Аллостерическая регуляция
Ферменты, катализирующие 1-ю, 3-ю и 4-ю реакции ЦТК, являются чувствительными к аллостерической регуляции метаболитами:
Регуляция доступностью оксалоацетата
Главным и основным регулятором ЦТК является оксалоацетат , а точнее его доступность. Наличие оксалоацетата вовлекает в ЦТК ацетил-SКоА и запускает процесс.
Обычно в клетке имеется баланс между образованием ацетил-SКоА (из глюкозы, жирных кислот или аминокислот) и количеством оксалоацетата. Источником оксалоацетата является пируват , (образуемый из глюкозы или аланина), получение из аспарагиновой кислоты в результате трансаминирования или цикла АМФ-ИМФ, и также поступление из фруктовых кислот самого цикла (янтарной, α-кетоглутаровой, яблочной, лимонной), которые могут образоваться при катаболизме аминокислот или поступать из других процессов.
Синтез оксалоацетата из пирувата
Регуляция активности фермента пируваткарбоксилазы осуществляется при участии ацетил-SКоА . Он является аллостерическим активатором фермента, и без него пируваткарбоксилаза практически неактивна. Когда ацетил-SКоА накапливается, то фермент начинает работать и образуется оксалоацетат, но, естественно, только при наличии пирувата.
Также большинство аминокислот при своем катаболизме способны превращаться в метаболиты ЦТК, которые далее идут в оксалоацетат, чем также поддерживается активность цикла.
Пополнение пула метаболитов ЦТК из аминокислот
Реакции пополнения цикла новыми метаболитами (оксалоацетат, цитрат, α-кетоглутарат и т.п) называются анаплеротическими .
Роль оксалоацетата в метаболизме
Примером существенной роли оксалоацетата служит активация синтеза кетоновых тел и кетоацидоз плазмы крови при недостаточном количестве оксалоацетата в печени . Такое состояние наблюдается при декомпенсации инсулинзависимого сахарного диабета (СД 1 типа) и при голодании. При указанных нарушениях в печени активирован процесс глюконеогенеза , т.е. образования глюкозы из оксалоацетата и других метаболитов, что влечет за собой снижение количества оксалоацетата. Одновременная активация окисления жирных кислот и накопление ацетил-SКоА запускает резервный путь утилизации ацетильной группы – синтез кетоновых тел . В организме при этом развивается закисление крови (кетоацидоз ) с характерной клинической картиной: слабость, головная боль, сонливость, снижение мышечного тонуса, температуры тела и артериального давления.
Изменение скорости реакций ЦТК и причины накопления кетоновых тел при некоторых состояниях
Описанный способ регуляции при участии оксалоацетата является иллюстрацией к красивой формулировке "Жиры сгорают в пламени углеводов ". В ней подразумевается, что "пламень сгорания" глюкозы приводит к появлению пирувата, а пируват превращается не только в ацетил-SКоА, но и в оксалоацетат. Наличие оксалоацетата гарантирует включение ацетильной группы, образуемой из жирных кислот в виде ацетил-SКоА, в первую реакцию ЦТК.
В случае масштабного "сгорания" жирных кислот, которое наблюдается в мышцах при физической работе и в печени при голодании , скорость поступления ацетил-SКоА в реакции ЦТК будет напрямую зависеть от количества оксалоацетата (или окисленной глюкозы).
Если количество оксалоацетата в гепатоците недостаточно (нет глюкозы или она не окисляется до пирувата), то ацетильная группа будет уходить на синтез кетоновых тел . Такое происходит при длительном голодании и сахарном диабете 1 типа .
Основная масса химической энергии углерода высвобождается в аэробных условиях при участии кислорода. Цикл Кребса называют еще циклом лимонной кислоты, или клеточным дыханием. В расшифровке отдельных реакций этого процесса приняли участие многие ученые: А. Сент-Дьердьи, А. Ленинджер, X. Кребс, именем которого назван цикл, С. Е. Северин и другие.
Между анаэробным и аэробным расщеплением углеводов существует тесная коррелятивная связь. Прежде всего, она выражается в наличии пировиноградной кислоты, которой завершается анаэробное расщепление углеводов и начинается клеточное дыхание (цикл Кребса). Обе фазы катализируются одними и теми же ферментами. Химическая энергия высвобождается при фосфорилировании, резервируется в виде макроэргов АТФ. В химических реакциях участвуют одни и те же коферменты (НАД, НАДФ) и катионы. Различия заключаются в следующем: если анаэробное расщепление углеводов преимущественно локализовано в гиалоплазме, то реакции клеточного дыхания проходят в основном в митохондриях.
При некоторых условиях наблюдается антагонизм между обеими фазами. Так, при наличии кислорода гликолиза резко уменьшается (эффект Пастера). Продукты гликолиза могут тормозить аэробный обмен углеводов (эффект Крэбтри).
Цикл Кребса имеет целый ряд химических реакций, в результате которых продукты расщепления углеводов окисляются до диоксида углерода и воды, а химическая энергия аккумулируется в макроэргических соединениях. Во время образуется «носитель» - щавелевоуксусная кислота (ЩОК). В дальнейшем происходит конденсация с «носителем» активированного остатка уксусной кислоты. Возникает трикарбоновая кислота - лимонная. В ходе химических реакций происходит «оборот» остатка уксусной кислоты в цикле. Из каждой молекулы пировиноградной кислоты образуется восемнадцать молекул аденозинтрифосфатной кислоты. В конце цикла высвобождается «носитель», который вступает в реакцию с новыми молекулами активированного остатка уксусной кислоты.
Цикл Кребса: реакции
Если конечным продуктом анаэробного расщепления углеводов является молочная кислота, то под влиянием лактатдегидрогеназы она окисляется до пировиноградной кислоты. Часть молекул пировиноградной кислоты идет на синтез «носителя» ЩОК под влиянием фермента пируваткарбоксилазы и при наличии ионов Mg2 +. Часть молекул пировиноградной кислоты является источником образования «активного ацетата» - ацетилкоэнзима А (ацетил-КоА). Реакция осуществляется под влиянием пируватдегидрогеназы. Ацетил-КоА содержит в которой аккумулируется около 5-7 % энергии. Основная масса химической энергии образуется в результате окисления «активного ацетата».
Под влиянием цитратсинтетазы начинает функционировать собственно Цикл Кребса, что приводит к образованию цитратной кислоты. Эта кислота под влиянием аконитат-гидратазы дегидрируется и превращается в цис-аконитовую кислоту, которая после присоединения молекулы воды переходит в изолимонную. Между тремя трикарбоновыми кислотами устанавливается динамическое равновесие.
Изолимонная кислота окисляется до щавелевоянтарной, которая декарбоксилируется и превращается в альфа-кетоглутаровую кислоту. Реакция катализируется энзимом изоцитратдегидрогеназой. Альфа-кетоглутаровая кислота под влиянием энзима 2-оксо-(альфа-кето)-глутаратдегидрогеназы декарбоксилируется, в результате чего образуется сукцинил-КоА, содержащий макроэргическую связь.
На следующей стадии сукцинил-КоА под действием фермента сукцинил-КоА-синтетазы передает макроэргическую связь ГДФ (гуанозиндифосфатной кислоте). ГТФ (гуанозинтрифосфатная кислота) под влиянием энзима ГТФ-аденилаткиназы отдает макроэргическую связь АМФ (аденозинмонофосфатной кислоте). Цикл Кребса: формулы - ГТФ+АМФ - ГДФ+АДФ.
Под воздействием энзима сукцинатдегидрогеназы (СДГ) окисляется до фумаровой. Коферментом СДГ является флавинадениндинуклеотид. Фумарат под влиянием фермента фумаратгидратазы превращается в яблочную кислоту, которая в свою очередь окисляется, образуя ЩОК. При наличии в реагирующей системе ацетил-КоА ЩОК снова включается в цикл трикарбоновых кислот.
Итак, из одной молекулы глюкозы образуется до 38 молекул АТФ (две - за счет анаэробного гликолиза, шесть - в результате окисления двух молекул НАД·Н+Н+, которые образовались во время гликолитической оксиредукции, и 30 - за счет ЦТК). Коэффициент полезного действия ЦТК равен 0,5. Остальная энергия рассеивается в виде теплоты. В ЦТК окисляется 16-33 % лактатной кислоты, остальная ее масса идет на ресинтез гликогена.