Nariadenie Ministerstva priemyslu a obchodu 916 mení. Legislatívna základňa Ruskej federácie

federálna služba pre veterinárny a fytosanitárny dozor

Táto časť obsahuje aktuálne znenia regulačných právnych aktov (zákony, nariadenia, vyhlášky, rozhodnutia najvyšší súd RF atď.), ktoré sú predmetom záujmu odborníkov v oblasti veterinárnej medicíny a fytosanitárstva.

Ďalšie informácie získate položením otázky v časti „Elektronický príjem“.

Vyhláška Ministerstva priemyslu a obchodu Ruska zo 14. júna 2013 č. 916

„O schválení pravidiel organizácie výroby a kontroly kvality liečiv“

Pravidlá organizácie výroby a kontroly kvality lieky nadobúdajú účinnosť po 10 dňoch odo dňa ich oficiálneho zverejnenia.

liečiv, Ministerstvo priemyslu a obchodu, vyhláška

Vyhláška Ministerstva priemyslu a obchodu 916 zo dňa 14062013

• Vyhláška Ministerstva priemyslu a obchodu Ruskej federácie zo 14. júna 2013
  Vyhláška Ministerstva priemyslu a obchodu Ruskej federácie zo 14. júna 2013 č. 916 „O schválení pravidiel organizácie výroby a kontroly kvality liekov“
  Registrované na Ministerstve spravodlivosti Ruskej federácie 10. septembra 2013 Registračné číslo 29938

V súlade s časťou 1 článku 45 federálny zákon zo dňa 12. apríla 2010 č. 61-FZ „O obehu liekov“ (Zbierky právnych predpisov Ruskej federácie, 2010, č. 16, čl. 1815, č. 26, čl. 3446) a pododsek 5.2.18.31 ods. 5 Predpisov o Ministerstve priemyslu a obchodu Ruskej federácie schválených nariadením vlády Ruskej federácie z 5. júna 2008 č. 438 (Zbierka právnych predpisov Ruskej federácie, 2008, č. 42, čl. 4825; 2009, č. 3, čl. 378, č. 6, čl. 738, č. 11, článok 1316, č. 25, článok 3065, č. 26, článok 3197, č. 33, článok 4088, 2010, 6, článok 649, č. 9, článok 960, č. 26, článok 3350, č. 31, článok 4251, č. 35, článok 4574, č. 45, článok 5854; 2011, č. 43, článok 6079 46, článok 6523, č. 47, článok 6653, 6662, 2012, č. 1, článok 192, č. 43, článok 5874, 5886, 2013, č. 5, článok 392) Nariaďujem:
1. Schváliť priložené Pravidlá organizácie výroby a kontroly kvality liekov.
2. Vyhradzujem si kontrolu nad vykonaním tejto objednávky.

Denis Manturov: Dopyt po ruských zbraniach vo svete neustále rastie

Denis Manturov: Pre väčšinu Rusov je kvalita produktov dôležitejšia ako cena

Softvér, človek alebo hardvér? Rozhovor Denisa Manturova po výsledkoch Innopromu-2018

Denis Manturov: Podnikom bude vrátená DPH v prípade vývozu ich produktov

O zavedení zmien v zložení komisie pre certifikáciu hláv federálnych štátov unitárne podniky, ktoré sú v pôsobnosti Ministerstva priemyslu a obchodu Ruskej federácie, ako aj pôsobnosť zriaďovateľa a vlastníka majetku, ktorý vykonáva federálna štátna rozpočtová inštitúcia „Národný Výskumné stredisko„Inštitút pomenovaný po N.E. Žukovského“, schválený nariadením Ministerstva priemyslu a obchodu Ruskej federácie zo dňa 20. októbra 2016 č. 3729

O zmene a doplnení vyhlášky Ministerstva priemyslu a obchodu Ruskej federácie zo dňa 26. októbra 2016 č. 3806

Legislatívna základňa Ruskej federácie

Bezplatná konzultácia

federálny zákon

• Domov
• NARIADENIE Ministerstva priemyslu a obchodu Ruskej federácie zo 14. júna 2013 N 916 „O SCHVÁLENÍ PRAVIDIEL ORGANIZÁCIE VÝROBY A KONTROLY KVALITY LIEKOV“
• V čase zaradenia do databázy nebol dokument zverejnený

DOKUMENTÁCIA A ZÁZNAMY (6)

375. (6.10) Všetky dokumenty súvisiace s výrobou medziproduktu alebo liečiva by sa mali zostaviť, preskúmať, schváliť a distribuovať v súlade s postupmi schválenými výrobcom. Tieto dokumenty môžu byť písomné resp v elektronickom formáte.

376. (6.11) Vydávanie, revízia, nahradenie alebo stiahnutie všetkých záznamov by sa malo kontrolovať pri zachovaní informácií o ich predchádzajúcich verziách.

377. (6.12) Výrobca by mal zorganizovať systém na uchovávanie všetkých dokumentov (napr. správy o vývoji, správy o mierke, správy o transfere technológií, správy o validácii procesu, záznamy o školení, záznamy o výrobe, kontrolné dokumenty a záznamy o implementácii) od uvedenia lehôt uchovávania pre takéto dokumenty.

378. (6.13) Všetky záznamy o výrobe, kontrole a predaji by sa mali uchovávať najmenej 1 rok po dátume exspirácie šarže. Záznamy obsahujúce údaje o opakovanom teste FS by sa mali uchovávať najmenej 3 roky po úplnej implementácii šarže.

379. (6.14) Zápisy sa musia robiť nezmazateľným atramentom na miestach na to špeciálne určených ihneď po vykonaní operácií; osoba, ktorá robí záznam, musí byť identifikovaná. Opravy záznamov musia byť podpísané a označené dátumom. Takéto opravy nebránia prečítaniu záznamu v jeho pôvodnej podobe.

380. (6.15) Počas obdobia uchovávania by mali byť originály alebo kópie záznamov ľahko dostupné na mieste, kde sa vykonala práca opísaná v týchto záznamoch. Povolené je aj rýchle získavanie záznamov z iných úložných miest elektronickými alebo inými prostriedkami.

381. (6.16) Špecifikácie, pokyny, postupy a záznamy sa môžu uchovávať buď v origináli alebo v kópiách, ako sú fotokópie, mikrofilmy, mikrofiše alebo iné formy vernej reprodukcie pôvodných záznamov. Ak sa použili pôvodné metódy zmenšenia, ako je mikrofilmovanie alebo elektronické záznamy, musí byť k dispozícii vhodné čítacie zariadenie, ako aj zariadenia na vytlačenie kópií.

382. (6.17) Výrobca by mal vypracovať a zdokumentovať špecifikácie pre východiskové materiály, medziprodukty (ak je to vhodné), liečivá a materiály na označovanie a balenie. Okrem toho môžu byť potrebné špecifikácie pre niektoré ďalšie materiály (napr. pomocné materiály, tesnenia) používané pri výrobe medziproduktov alebo liečiv, ktoré môžu byť kritické z hľadiska kvality. Mali by sa stanoviť a zdokumentovať akceptačné kritériá pre kontrolu počas procesu.

383. (6.18) Ak sa použije elektronické podpisy na dokumentoch, musia byť identifikované a chránené.

384. (6.20) Záznamy o používaní, čistení, sanitácii a/alebo sterilizácii a údržbe hlavného zariadenia by mali obsahovať dátum, čas (ak je to vhodné), názov produktu, číslo šarže každého produktu vyrobeného na tomto zariadení a osobu, ktorá vykonal čistenie a údržbu.

385. (6.21) Samostatné záznamy o čistení a používaní zariadenia sa nevyžadujú, ak je špecificky navrhnuté na výrobu jedného medziproduktu alebo liečiva a šarže tohto medziproduktu alebo liečiva sa vyrábajú v sledovateľnom poradí. Ak sa používa vyhradené zariadenie, záznamy o jeho čistení, údržbe a prevádzke môžu byť súčasťou súboru dávky alebo samostatného dokumentu.

386. (6.30) Mali by sa viesť záznamy o východiskových materiáloch, medziproduktoch, obalových materiáloch, materiáloch na označovanie liečiv, ktoré obsahujú nasledujúce údaje:

názov výrobcu, identifikácia a množstvo každej zásielky každej šarže východiskových materiálov, medziproduktov alebo obalových materiálov a materiálov na označovanie liečiva;

Meno dodavateľa; kontrolné číslo (čísla) dodávateľa (ak je známe) alebo iné identifikačné číslo; číslo pridelené pri preberaní a dátum prijatia;

výsledky všetkých vykonaných testov alebo kontrol a závery z nich vyvodené;

záznamy, ktoré sledujú použitie materiálov;

dokumentáciu o posudzovaní a overovaní obalových materiálov a materiálov na označovanie liečiv z hľadiska zhody so stanovenými špecifikáciami;

konečné rozhodnutie týkajúce sa zamietnutých východiskových materiálov, medziproduktov alebo materiálov na balenie a označovanie liečiv.

387. (6.31) Výrobca by mal uchovávať schválené vzorky štítkov na porovnanie vyrobených štítkov.

388. (6.40) Na zabezpečenie jednotnosti jednotlivých šarží by mal výrobca vypracovať priemyselné predpisy pre každý typ liečiva, ktoré sú schválené nadriadeným výrobcom a nezávisle overené, podpísané a datované osobou v oddelení kvality. Na základe priemyselných predpisov sú pre každú etapu technologického procesu a (alebo) pre každý druh medziproduktu vypracované technologické návody, ktoré sú podpísané jednou osobou s dátumovkou, a tiež nezávisle overené, podpísané osobou z tzv. oddelenie kvality s dátumovkou. Priemyselný predpis obsahuje zoznam použitých materiálov s uvedením množstva každého z nich, údaje o použitom zariadení, popis technologického postupu a kontrolných metód vo všetkých fázach výroby liečiva. Všeobecné požiadavky k štruktúre a ďalšie požiadavky na obsah priemyselných predpisov ustanoví príslušný predpis právne úkony Ruská federácia.

389. (6.41) Technologické pokyny by mali zahŕňať:

názov vyrábaného medziproduktu alebo liečiva a krok procesu a prípadne kód zodpovedajúceho dokumentu;

úplný zoznam vstupných materiálov a medziproduktov s dostatočne špecifickými názvami alebo kódmi, ktoré umožňujú identifikáciu a určenie akýchkoľvek špeciálnych kvalitatívnych charakteristík;

presné označenie množstva alebo pomeru každej položky použitých surovín alebo medziproduktov s uvedením merných jednotiek. Ak toto číslo nie je pevné, potom by sa mal uviesť výpočet pre každú veľkosť dávky alebo spôsob spracovania. Je tiež potrebné uviesť odchýlky od uvedených množstiev, ak sú opodstatnené;

miesto realizácie technologického postupu a hlavné technologické zariadenie, ktoré sa v tomto prípade používa;

podrobné technologické kroky vrátane:

poradie, ktoré sa má dodržiavať;

použité rozsahy parametrov procesu;

usmernenia pre odber vzoriek a kontroly počas procesu, vrátane akceptačných kritérií, ak je to vhodné;

termíny ukončenia jednotlivých etáp technologického procesu a (alebo) celého procesu ako celku, ak je to potrebné;

očakávané rozsahy výstupu v príslušných fázach procesu alebo v konkrétnych časoch;

osobitné pokyny a preventívne opatrenia, ktoré treba dodržiavať, alebo príslušné krížové odkazy na ne, ak je to potrebné;

pokyny na skladovanie medziproduktov alebo liečiv, aby sa zabezpečila ich vhodnosť na použitie, vrátane obalového a označovacieho materiálu a špeciálne podmienky doby uchovávania, ak je to vhodné.

390. (6.50) Pre každý medziprodukt a liečivo by sa mala pripraviť dokumentácia šarže, ktorá obsahuje úplné informácie o výrobe a kontrole kvality pre každú šaržu. Vydaný formulár na vyhotovenie záznamov o výrobe musí zodpovedať technologickým pokynom a musí byť v aktuálnom znení. Ak formulár záznamu o výrobe šarže vychádza zo samostatnej časti výrobného pokynu, potom takýto doklad musí obsahovať odkaz na aktuálne používaný výrobný pokyn.

391. (6.51) Záznamové formuláre by mali byť pri vydaní očíslované špecifickým sériovým alebo identifikačným číslom a podpísané a označené dátumom. V nepretržitej výrobe môže kód produktu a dátum a čas výroby slúžiť ako jedinečné identifikátory, kým sa nepridelí konečné číslo šarže.

392. (6.52) Dokumentácia šarže (záznamy o výrobe a kontrole kvality) produktov po dokončení každej dôležitej technologickej etapy by mala obsahovať tieto informácie:

dátum a prípadne čas;

hlavné používané zariadenia (napr. reaktory, sušiarne, mlyny);

špecifickú identifikáciu každej šarže vrátane hmotnosti, merných jednotiek, čísel šarží surovín, medziproduktov alebo akýchkoľvek materiálov opätovne spracovaných počas výroby;

zaznamenané aktuálne výsledky kritických parametrov procesu;

podrobnosti o každom vykonanom odbere vzoriek;

podpisy osôb, ktoré vykonali každú kritickú etapu počas práce, ako aj tých, ktorí vykonali priamy dohľad alebo overenie;

výsledky testov počas výroby a laboratórnych testov;

skutočný výstup v príslušných fázach alebo v konkrétnom čase;

popis balenia a označovania medziproduktu alebo liečiva;

vzorový štítok pre API alebo medziprodukty, ak sú vyrobené na predaj;

každú zistenú odchýlku, jej posúdenie, informáciu o vykonanom šetrení (ak je to potrebné) alebo odkaz na takéto šetrenie, ak sa príslušné doklady uchovávajú oddelene;

výsledky kontroly pri vydávaní povolenia na uvoľnenie.

393. (6.53) Výrobca by mal stanoviť a schváliť postupy, ktoré sa majú dodržiavať pri vyšetrovaní kritických odchýlok alebo keď šarže medziproduktov alebo liečiv nezodpovedajú ich špecifikáciám. Takéto vyšetrovanie by sa malo rozšíriť na ďalšie šarže, s ktorými by tieto nezrovnalosti alebo odchýlky mohli súvisieť.

394. (6.60) Dokumenty laboratórnej kontroly by mali obsahovať úplné informácie o údajoch získaných v priebehu všetkých vykonaných testov na potvrdenie súladu so stanovenými špecifikáciami a všeobecnou liekopisnou monografiou, liekopisnou monografiou, normatívnu dokumentáciu alebo normatívny dokument vrátane štúdií a kvantitatívnych stanovení, a to:

opis vzoriek prijatých na testovanie vrátane názvu východiskového materiálu, miesta odberu vzoriek, čísla šarže alebo iného charakteristického kódu, dátumu odberu vzoriek a prípadne množstva vzorky predloženej na testovanie a dátumu prijatia;

opis každej použitej testovacej metódy alebo odkaz na takúto metódu;

údaj o hmotnosti vzorky alebo iných jednotkách merania pre vzorku použitú pri každom teste v súlade s opísanou metódou; údaje o príprave a testovaní referenčných materiálov, činidiel a štandardných roztokov alebo príslušných krížových odkazov;

úplné záznamy všetkých nespracovaných údajov získaných počas každého testu, okrem grafov, tabuliek a spektier získaných pomocou laboratórnych prístrojov, riadne identifikovaných pre konkrétnu testovanú látku a šaržu;

záznamy o všetkých výpočtoch vykonaných v súvislosti s testom vrátane jednotiek merania, prevodných faktorov a koeficientov ekvivalencie;

vyhlásenie o výsledkoch skúšok a ich zhode so stanovenými kritériami prijatia;

podpis osoby, ktorá vykonala každý test, a dátum(y), kedy boli vykonané;

dátum a podpis osoby, ktorá potvrdzuje, že pôvodné záznamy boli skontrolované z hľadiska presnosti, úplnosti a zhody s ustanovenými požiadavkami.

395. (6.61) Mali by sa viesť aj úplné záznamy, ktoré uvádzajú:

akékoľvek zmeny zavedených analytických postupov;

periodická kalibrácia laboratórnych zariadení, prístrojov, meracích nástrojov a záznamových zariadení;

všetky testy stability API;

skúmanie odchýlok od špecifikácií.

396. (6.70) Na určenie toho, či medziprodukt alebo liečivo vyhovuje stanoveným špecifikáciám, by sa pred uvoľnením šarže alebo jej uvedením na trh mali stanoviť postupy, ktoré sa majú dodržiavať pri kontrole a schvaľovaní záznamov o výrobe šarží a laboratórnych kontrolných záznamoch vrátane balenia a označovania.

397. (6.71) Záznamy o výrobe šarží a laboratórnej kontrole kritických krokov procesu by mali byť prehodnotené a validované jednotkou (jednotkami) kvality pred vydaním uvoľnenia alebo pred uvedením každej šarže liečiva na trh. Výrobné a laboratórne kontrolné záznamy pre nekritické kroky procesu môžu kontrolovať kvalifikovaní pracovníci vo výrobnej jednotke alebo v iných jednotkách v súlade s postupmi schválenými jednotkou (jednotkami) kvality.

398. (6.72) Všetky odchýlky, správy o vyšetrovaní a odchýlky od špecifikácií by sa mali vyhodnotiť počas preskúmania dokumentácie k šarži pred povolením uvoľnenia šarže.

399. (6.73) Jednotka kvality môže delegovať na výrobnú jednotku zodpovednosť a právomoc povoľovať použitie medziproduktu, pokiaľ sa nepredpokladá, že výrobok bude dodaný mimo kontroly výrobcu.

Prijaté: 14. júna 2013 (N 916 zo dňa 14.06.2013)

Reprodukcia materiálov je povolená len v rámci obmedzení stanovených držiteľom autorských práv, s uvedením autora použitých materiálov a odkazom na „Farmaceutický bulletin“ ako zdroja výpožičiek, s povinným hypertextovým odkazom na stránku www. pharmvestnik.ru.

Obmedzenia a zákazy reprodukcie materiálov zo Stránky:

1. Materiály zverejnené na webovej stránke www.pharmvestnik.ru (ďalej len „webová lokalita“), ku ktorým držiteľ autorských práv stanovil obmedzenia týkajúce sa voľnej reprodukcie:

• prístup ku ktorému je poskytovaný na stránke iba predplatiteľom;
• akékoľvek materiály uverejnené v tlačenej verzii novín, ktoré obsahujú značku „Uverejnené vo vydaní novín“;
• všetky materiály Stránky, reprodukované akýmkoľvek spôsobom, okrem distribúcie na internete.

Na použitie materiálov, pre ktoré sú stanovené tieto obmedzenia, je potrebný písomný súhlas Držiteľa autorských práv – Bionika Media LLC.

1. reprodukcia materiálov iných držiteľov autorských práv (používateľ musí vyriešiť otázky zákonnej distribúcie takýchto materiálov bez účasti spoločnosti Bionika Media LLC);
2. používanie úryvkov z materiálov, v ktorých sa mení kontext, úryvky sa stávajú nejednoznačnými alebo nesúrodými, ako aj akékoľvek spracovanie materiálu;
3. komerčné využitie materiálov, t.j. používanie určitého materiálu vybraného na Stránke (jeho fragmentu) za účelom komerčnej realizácie práva prístupu k takémuto materiálu alebo udeľovania práv k takémuto materiálu tretím stranám.

Vyhláška Ministerstva priemyslu a obchodu Ruska F N 916 zo 14. júna 2013

Dátum prijatia dokumentu: 14. júna 2013

Podrobnosti: N 916 zo dňa 14.06.2013

Vyhláška Ministerstva priemyslu a obchodu Ruska F N 916 zo dňa 14.06.2013 „O schválení pravidiel organizácie výroby a kontroly kvality liekov“.

4. Nariadenie Ministerstva spravodlivosti Ruskej federácie zo 16. júna 2017 č. 108 „O zmenách a doplneniach formulárov registra notárske úkony, notárske osvedčenia, osvedčujúce zápisy o transakciách a overené dokumenty a v poradí registrácie […]
5. Príkaz č. 477n zo dňa 05.04.2012 O schválení zoznamu podmienok poskytovania prvej pomoci a zoznamu opatrení prvej pomoci Registrovaný na Ministerstve spravodlivosti Ruskej federácie dňa 16.05.2012 Evidenčné číslo 24183 V súlade s článkom 31 […]
6. Pokuty za dopravný priestupok v Arménsku Opozícia v Arménsku v júni tohto roku predložila úradom svoje požiadavky v 12 bodoch, ktoré sa týkali najmä zlepšenia sociálnych podmienok občanov. Medzi nimi bola potrebná samostatná položka na revíziu existujúceho […]
7. Príkaz Ministerstva vnútra Ruskej federácie z 27. apríla 2012 N 373 „O schválení správnych predpisov Ministerstvo vnútra Ruskej federácie na poskytovanie verejnej služby na vydanie povolenia občanovi Ruskej federácie na skladovanie a nosenie […]
8. Certifikácia pracovísk Otázka: Dobrý deň. Vo februári 2013 bola certifikácia pracoviska zrušená pre spoločnosti, ktoré majú len kancelárie. Mám protichodné informácie: niektorí právnici mi hovoria, že certifikácia pracovísk by mala […]
9. Nariadenie vlády Ruskej federácie zo 16. augusta 2013 N 712 „O postupe pri certifikácii odpadov I - IV triedy nebezpečnosti“ Nariadenie vlády Ruskej federácie zo 16. augusta 2013 N 712 „O postupe pri certifikácia odpadov I – IV tried nebezpečnosti“ O […]
10. Bogorodsky-Shchelkovo.rf Fórum obyvateľov mikrodištriktu "Bogorodsky", mesto Shchelkovo Vrátenie dane pri kúpe domu Prejsť na stránku: Správa Matvey » Mar 27, 2015, 10:26 Re: Vrátenie dane pri kúpe domu Správa svv777 » máj 12, 2015, 21: 32 R2D2 […]

Vyhláška Ministerstva priemyslu a obchodu Ruska zo 14. júna 2013 N 916 (v znení z 18. decembra 2015)

O SCHVÁLENÍ PRAVIDIEL SPRÁVNEJ VÝROBNEJ PRAXE(Registrované na Ministerstve spravodlivosti Ruska 10. septembra 2013 č. 29938)

• 
  Poznámka pre správu stránky: plné znenie Objednávku sme nezadali, v prípade potreby ju možno ľahko nájsť na webovej stránke ConsultantPlus. O produktoch na klinické skúšanie sa hovorí iba v prílohe 13.

Príloha č.13

k pravidlám dobra

priemyselná prax
LIEKY PRE KLINICKÉ ŠTÚDIE
I. PRINCÍP
1. Lieky na klinické skúšanie sa musia vyrábať v súlade s týmito ustanoveniami pravidlá a pri zohľadnení ustanovení príslušných regulačných právnych aktov Ruskej federácie v závislosti od štádia vývoja lieku. Pracovné metódy by mali byť flexibilné, aby umožňovali zmeny so zvyšujúcou sa znalosťou procesu a mali by byť vhodné pre štádium vývoja lieku.

2. V klinických štúdiách môžu existovať dodatočné riziká pre pacientov, ktorí sa ich zúčastňujú v porovnaní s rizikami pre tých pacientov, ktorí užívajú registrované lieky.

3. Aplikácia týchto pravidlá k produkcii výskumu lieky má za cieľ eliminovať riziká pre pacientov a zabezpečiť, aby výsledky klinického skúšania neboli ovplyvnené nedostatočnou bezpečnosťou, kvalitou alebo účinnosťou lieku, ktorá je výsledkom jeho nesprávnej výroby.

4. Rovnako sú tieto požiadavky určené na zabezpečenie konzistentnosti jednotlivých šarží rovnakého skúšaného lieku použitého v rovnakých alebo rôznych klinických skúšaniach a dokumentáciu a odôvodnenie zmien v procese vývoja takéhoto lieku.

5. Výroba skúšaných liekov je spojená s ďalšou náročnosťou v porovnaní s výrobou registrovaných liekov vzhľadom na chýbajúce zavedené postupy, existujúce rozdiely v dizajne klinických skúšaní a v dôsledku toho aj odlišné požiadavky na balenie, potrebu randomizácia a kódovanie (maskovanie, použitie „slepej“ metódy), ako aj z dôvodu vysokého rizika krížovej kontaminácie a zámeny liekov. Okrem toho môžu byť neúplné údaje o účinnosti a toxicite lieku, neúplná validácia procesu alebo sa môžu použiť predávané lieky, ktoré boli prebalené alebo nejakým spôsobom upravené. Personál výrobcu musí byť zaškolený na ich používanie pravidlá pre skúšané lieky. Mali by sa nadviazať kontakty so sponzormi klinických skúšok, ktorí sú zodpovední za organizáciu klinických skúšok vrátane kvality skúšaných liekov. Zvýšená zložitosť technologických procesov si vyžaduje aplikáciu vysoko efektívneho systému farmaceutickej kvality.

6. Tento dodatok stanovuje aj požiadavky na objednávanie, zasielanie, prepravu a vrátenie liekov určených na klinické skúšanie.
Neskúmané lieky
7. Pacientom môžu byť podávané lieky, ktoré nie sú skúšané, placebo alebo porovnávacie lieky. Takéto lieky sa môžu použiť ako sprievodná terapia alebo na poskytnutie zdravotná starostlivosť na účely prevencie, diagnostiky alebo liečby a (alebo) z dôvodu potreby poskytnúť pacientom lekársku starostlivosť. Takéto liečivá môžu byť tiež použité v súlade s protokolom klinickej štúdie, aby sa stimulovala fyziologická odpoveď. Tieto lieky nie sú skúšanými liekmi a môže ich poskytnúť sponzor alebo skúšajúci. Zadávateľ musí zabezpečiť, aby tieto lieky boli v súlade so žiadosťou o povolenie na vykonanie klinického skúšania a aby mali kvalitu požadovanú na účel štúdie. Pritom musí brať do úvahy zdroj liekov, či sú takéto lieky registrované a či sú prebalené. Do tejto práce sa odporúča zapojiť oprávnenú osobu a zohľadniť jej názor.
Licencovanie výroby a prípravy na použitie
8. Tak kompletná výroba, ako aj jednotlivé etapy výroby skúšaných liekov, ako aj rôzne procesy ich oddelenie, balenie alebo prenos podlieha licencovaniu. Na prípravu na použitie skúšaných liekov v zdravotníckych organizáciách nie je potrebná licencia na výrobu liekov.

9. Na účely týchto ustanovení sa príprava na použitie vzťahuje na jednoduchý proces, ako napríklad:

rozpustenie alebo dispergovanie skúšaného lieku na podanie pacientovi, alebo

riedenie alebo zmiešanie skúšaného lieku (liekov) s inou látkou (látkami) používanou ako nosič na účely podávania lieku.

10. Zmiešanie viacerých zložiek vrátane účinnej látky na vytvorenie skúšaného lieku nie je prípravou na použitie.

11. Skúšaný liek musí byť dostupný pred procesom pred podaním žiadosti.

12. Proces prípravy na použitie sa odporúča vykonať bezprostredne pred zavedením.

13. Takýto postup by mal byť stanovený v žiadosti o povolenie vykonávať klinické skúšanie a (alebo) v dokumentácii skúšaného lieku a v protokole klinického skúšania alebo v príslušných pokynoch dostupných v lekárska organizácia.
II. POJMY A DEFINÍCIE
14. Na účely tejto prílohy sa používajú tieto základné pojmy:

dokumentácia k lieku - súbor dokumentov obsahujúci všetky informácie (alebo odkazy na príslušné dokumenty) potrebné na zostavenie podrobné pokyny výroba, balenie, kontrola kvality, vydanie povolenia na uvoľnenie šarže a expedícia skúšaného lieku;

objednávka - úloha na výrobu, balenie a (alebo) dodávku určitého počtu jednotiek skúšaného lieku (prípravkov);

dovozca skúšaného lieku - osoba, ktorá má právo dovážať skúšaný liek, vydaný v súlade s regulačnými právnymi aktmi Ruskej federácie;

výskumník - jednotlivec, zodpovedný na vykonávanie klinického skúšania v lekárskej organizácii. V prípade štúdie v lekárskej organizácii skupinou osôb je vedúcim skupiny výskumný pracovník (tiež hlavný výskumník);

skúšaný liek - liek alebo placebo, ktoré sa skúma alebo používa ako porovnávacia látka v klinickom skúšaní. Medzi skúšané lieky patria aj už registrované lieky, ak sa spôsob ich použitia alebo výroby (lieková forma alebo balenie) líši od registrovaného, ​​ako aj ak sa používajú na indikácie, ktoré ešte neboli schválené alebo na získanie dodatočných informácií. o už registrovanej liekovej forme;

klinická štúdia - akákoľvek štúdia vykonaná za účasti osoby ako subjektu s cieľom identifikovať alebo potvrdiť klinické, farmakologické a (alebo) iné farmakodynamické účinky skúšaného lieku (liekov) a (alebo) identifikovať nežiaduce reakcie naň (ich) a (alebo) študovať jeho (ich) absorpciu, distribúciu, metabolizmus a vylučovanie s cieľom posúdiť jeho (ich) bezpečnosť a (alebo) účinnosť;

expedícia - baliace operácie na expedíciu a prepravu objednaných skúšaných liekov;

porovnávacie liečivo - skúšaný liek alebo registrovaný liek (na aktívnu kontrolu) alebo placebo používané na porovnávanie v klinickom skúšaní;

randomizačný kód - zoznam, ktorý vám umožňuje určiť, ktorú terapiu, berúc do úvahy randomizáciu, dostane každý pacient;

randomizácia – proces náhodného priraďovania pacientov do liečebných alebo kontrolných skupín, aby sa minimalizovala subjektivita;

"slepá" metóda ("maskovanie") - metóda, pri ktorej jedna alebo viac strán zúčastňujúcich sa štúdie nie je informovaných o prebiehajúcej terapeutickej(-ých) schôdzke(-ách). Jednoduchá slepá znamená neznalosť pacienta (pacientov) a dvojitá slepá znamená neznalosť terapeutického predpisu (predpisov) zo strany pacienta (pacientov), ​​vyšetrovateľa (vyšetrovateľov), pozorovateľa (pozorovateľov) a v niektorých prípadoch osôb analyzujúcich prijaté údajov. V prípade skúšaného lieku „zaslepenie“ znamená zámerné maskovanie identity tohto lieku v súlade s pokynmi zadávateľa. Odhalenie kódu (odmaskovanie) znamená sprístupnenie informácie, ktorá umožňuje identifikovať predtým maskovaný liek;

zadávateľ - právnická osoba organizujúca klinické skúšanie lieku na medicínske použitie.
III. KONTROLA KVALITY
15. (1) Farmaceutický systém kvality vyvinutý a odskúšaný výrobcom musí spĺňať požiadavky týchto predpisov pravidlá súvisiace so skúšanými liekmi musia byť zdokumentované a sprístupnené zadávateľovi.

16. (2) Špecifikácie a výrobné pokyny pre skúšané lieky sa môžu počas ich vývoja meniť, je však potrebné zabezpečiť ich plnú kontrolu a sledovateľnosť všetkých zmien.
IV. PERSONÁL
17. (3) Všetok personál, ktorého činnosti súvisia so skúšanými liekmi, by mal absolvovať primerané školenie týkajúce sa špecifík tohto typu výrobku.

18. Aj v prípadoch, keď je počet zamestnancov nízky, pre výrobu každej šarže skúšaných liekov by sa mal určiť samostatný personál zodpovedný za výrobu a kontrolu kvality.

19. (4) Autorizovaná osoba musí zabezpečiť, aby boli zavedené vhodné systémy, ktoré spĺňajú požiadavky tejto prílohy. Na to musí mať oprávnená osoba primerané vzdelanie v oblasti vývoja liekov a klinického výskumu. Usmernenie pre oprávnenú osobu na hodnotenie skúšaných liekov je uvedené v odseky 61 – 65 tejto prílohy.
V. PRIESTORY A VYBAVENIE
20. (5) Pri práci so skúšanými liekmi môžu byť informácie o toxicite, potencii a senzibilizačných vlastnostiach neúplné, a preto by mal výrobca venovať pozornosť Osobitná pozornosť minimalizovanie rizika krížovej kontaminácie. Návrh zariadení a priestorov, metódy testovania a kontroly, ako aj limity prípustných koncentrácií rezíduí po vyčistení by mali zohľadňovať povahu týchto rizík. Vo vhodných prípadoch by mal výrobca venovať pozornosť organizácii práce podľa výrobných cyklov (kampaní). Pri výbere detergentu je potrebné vziať do úvahy rozpustnosť lieku na klinické skúšanie.
VI. DOKUMENTÁCIA
Špecifikácie a pokyny
21. (6) Špecifikácie (pre suroviny, primárne obalové materiály, medziprodukty, voľne ložené a hotové výrobky), predpisy, pokyny na spracovanie a pokyny na balenie by mali byť také úplné, ako to umožňuje súčasná úroveň znalostí o výrobkoch. Ako vývoj liekov napreduje, je potrebné ich pravidelne vyhodnocovať a aktualizovať (ak je to potrebné). Každá nová verzia by mala zohľadňovať najnovšie údaje, aktuálne používanú technológiu, požiadavkyŠtátny liekopisRuská federácia a regulačné právne akty Ruskej federácie. Nová verzia musí obsahovať aj odkaz na predchádzajúcu verziu kvôli sledovateľnosti. Výrobca musí schváliť postup vykonávania akýchkoľvek zmien, ktoré môžu ovplyvniť kvalitu skúšaného lieku, najmä jeho stabilitu a bioekvivalenciu.

22. (7) Odôvodnenie zmien by sa malo zdokumentovať. Výrobca by mal analyzovať vplyv vykonaných zmien na kvalitu skúšaného lieku a na prebiehajúce klinické skúšky. Výsledky tejto analýzy by sa mali zdokumentovať.
objednať
23. (8) Objednávka musí obsahovať požiadavku na výrobu a/alebo balenie určitého počtu výrobných jednotiek a/alebo jej expedície. Objednávku výrobcovi zasiela zadávateľ alebo osoba konajúca v jeho mene. Objednávku je potrebné zadať na tlačená kópia a/alebo elektronicky a musia byť dostatočne jasné, aby nedošlo k zámene. Objednávku musí schváliť osoba s príslušnou právomocou a musí obsahovať prepojenie na dokumentáciu k lieku a na protokol klinického skúšania.
Dokumentácia k lieku
24. (9) Dokumentácia k lieku by sa mala priebežne aktualizovať, keď sa liek vyvíja. Výrobca musí zároveň zabezpečiť vysledovateľnosť predchádzajúcich verzií dokumentácie k lieku.

25. Dokumentácia k lieku by mala obsahovať najmä tieto dokumenty (alebo obsahovať odkazy na ne):

špecifikácie a analytické metódy pre suroviny a obalové materiály;

špecifikácie a analytické metódy pre medziprodukty, hromadné a hotové výrobky;

technologické pokyny;

metódy kontroly vo výrobnom procese;

schválenú kópiu štítku;

protokoly klinických skúšok a, kde je to vhodné, randomizačné kódy;

zmluvy s výkonnými umelcami uvedenými v odseky 237 – 255 týchto pravidiel (ak je to potrebné);

údaje o stabilite;

skladovacie a prepravné podmienky.

26. Vyššie uvedený zoznam dokumentov sa môže líšiť v závislosti od lieku a stupňa jeho vývoja. Informácie obsiahnuté v dokumentácii by mali slúžiť ako základ pre posúdenie pripravenosti na prijatie a vydanie povolenia na uvoľnenie konkrétnej šarže oprávnenou osobou, ktorá by mala mať k takýmto informáciám prístup. Ak sa rôzne štádiá výrobného procesu vykonávajú na rôznych miestach, kde sú zodpovedné rôzne oprávnené osoby, je povolené viesť oddelené dokumentácie s obmedzenými informáciami relevantnými pre činnosti v príslušných lokalitách.

Tento text sa upravuje v administračnom paneli v sekcii "Texty".

Vyhláška Ministerstva priemyslu a obchodu Ruskej federácie zo 14. júna 2013 N 916

• Vyhláška Ministerstva priemyslu a obchodu Ruskej federácie zo 14. júna 2013 N 916 „O schválení pravidiel organizácie výroby a kontroly kvality liekov“
  Registrované na Ministerstve spravodlivosti Ruskej federácie dňa 10. septembra 2013 Registrácia N 29938

  V súlade s časťou 1 článku 45 federálneho zákona z 12. apríla 2010 N 61-FZ „o obehu liekov“ (Zbierané právne predpisy Ruskej federácie, 2010, N 16, článok 1815, N 26, článok 3446) a pododsek 5.2 .18.31 bod 5 Predpisov o Ministerstve priemyslu a obchodu Ruskej federácie schválených nariadením vlády Ruskej federácie z 5. júna 2008 N 438 (Sobraniye Zakonodatelstva Rossiyskoy Federatsii, 2008, N 42, čl. 4825; 2009, N 3, čl. 378, č. 6, článok 738, č. 11, článok 1316, č. 25, článok 3065, č. 26, článok 3197, č. 33, článok 4088; 2010, č. 6, článok 649, č. 9, článok 960, N 26, položka 3350, N 31, položka 4251, N 35, položka 4574, N 45, položka 5854; 2011, N 43, položka 6079, N 46, položka 6523, N 47, položka 6653, 6662; 2012, N 1, položka 192, N 43, položka 5874, 5886; 2013, N 5, položka 392) Objednávam:
  1. Schváliť priložené Pravidlá organizácie výroby a kontroly kvality liekov.
  2. Vyhradzujem si kontrolu nad vykonaním tejto objednávky.

Pravidlá organizácie výroby a kontroly kvality liekov (schválené nariadením Ministerstva priemyslu a obchodu Ruskej federácie zo 14. júna 2013 N 916)

I. Všeobecné ustanovenia

II. Pojmy a definície

III. Základné požiadavky na organizáciu výroby a kontrolu kvality liekov

IV. Základné požiadavky na farmaceutické látky používané ako suroviny

• Úvod (1)
• Manažment kvality (2)
• Zamestnanci (3)
• Budovy a priestory (4)
• Technologické vybavenie (5)
• Dokumentácia a záznamy (6)
• Práca so surovinami (7)
• Technologický proces a kontrola vo výrobnom procese (8)
• Balenie a identifikačné označovanie farmaceutických látok a medziproduktov (9)
• Skladovanie a distribúcia (10)
• Laboratórna kontrola (11)
• Overenie (12)
• Zmeniť ovládanie (13)
• Odmietnutie a opätovné použitie materiálov (14)
• Nároky a recenzie (15)
• Zmluvná výroba (vrátane laboratórií) (16)
• Organizácie na prebaľovanie a/alebo označovanie (17)
• Špecifické usmernenie o farmaceutických látkach produkovaných bunkovou kultúrou alebo fermentáciou (18)
• Farmaceutické látky určené na klinické skúšky (19)
• Termíny a definície (20)

Prílohy Pravidiel organizácie výroby a kontroly kvality liečiv

Príloha č.1 Výroba sterilných liekov

• I. Princíp
• II. Všeobecné požiadavky
• III. Klasifikácia čistých priestorov a čistých zón
• IV. Monitorovanie čistých priestorov a čistých zón
• V. Izolačná technológia
• VI. Technológia "fúkanie - plnenie - tesnenie"
• VII. Výrobky podrobené konečnej sterilizácii
• VIII. aseptická výroba
• IX. personál
• X. Priestory
• XI. Vybavenie / XII. Sanitácia
• XIII. Technologický proces
• XIV. Sterilizácia
• XV. Tepelná sterilizácia / XVI. Sterilizácia parou
• XVII. Sterilizácia suchým teplom / XVIII. Radiačná sterilizácia
• XIX. Sterilizácia etylénoxidom
• XX. Filtrácia liekov, ktoré sa nedajú sterilizovať v konečnom obale
• XXI. Dokončenie procesu výroby sterilného produktu
• XXII. Kontrola kvality

Príloha č. 2 Výroba biologických (vrátane imunobiologických) farmaceutických látok a liečiv

• I. Rozsah pôsobnosti
• II. Princíp
• III. Všeobecné pokyny (časť A)
• IV. Špecifické pokyny pre produkt (časť B)
• V. Termíny a definície

Príloha č. 3 Výroba rádiofarmák

• I. Princíp
• II. Úvod
• III. Zabezpečenie kvality / IV. personál
• V. Priestory a vybavenie
• VI. Dokumentácia / VII. Výroba
• VIII. Kontrola kvality
• IX. Kontrolné a archívne vzorky / X. Realizácia / XI. Pojmy a definície

Príloha č. 4 Charakteristiky výroby veterinárnych liekov (okrem imunobiologických liekov na veterinárne použitie)

Príloha č. 5 Vlastnosti výroby imunobiologických liekov na veterinárne použitie

Príloha č.6 Výroba medicinálnych plynov

• I. Princíp
• II. Výroba plynov ako farmaceutických látok
• III. Výroba medicinálnych plynov
• IV. Pojmy a definície

Príloha č. 7 Výroba liečivých rastlín

• I. Princíp
• II. Priestory a vybavenie
• III. Dokumentácia
• IV. Kontrola kvality

Príloha č.8 Odber vzoriek surovín a obalových materiálov

• Text aplikácie

Príloha č. 9 Výroba tekutín, krémov a mastí

• Text aplikácie

Príloha č.10 Výroba odmeraných dávok aerosólových liekov pod tlakom na inhaláciu

• Text aplikácie

Príloha č. 11 Počítačové systémy

• I. Princíp
• II. Všeobecné požiadavky
• III. Fáza projektu
• IV. Operačná fáza
• V. Termíny a definície

Príloha č.12 Využitie ionizujúceho žiarenia pri výrobe liekov

• I. úvod
• II. Zodpovednosť / III. dozimetria
• IV. Validácia procesu
• V. Uvedenie závodu do prevádzky
• VI. Priestory
• VII. Technologický proces
• VIII. Dokumentácia
• IX. Mikrobiologická kontrola

Príloha č. 13 Lieky na klinické skúšanie

• I. Princíp
• II. Pojmy a definície
• III. Manažérstvo kvality / IV. Personál / V. Priestory a vybavenie
• VI. Dokumentácia
• VII. Výroba
• VIII. Kontrola kvality
• IX. Vydanie povolenia na vydanie seriálu
• X. Doprava / XI. Nároky
• XII. Recenzie a výnosy / XIII. Zničenie

Príloha č. 14 Výroba liekov získaných z darovanej krvi alebo plazmy

• I. Termíny a definície
• II. Rozsah (1)
• III. Princípy (2)
• IV. Manažment kvality (3)
• V. Vysledovateľnosť a sledovanie po odbere krvi (4)
• VI. Priestory a vybavenie (5)
• VII. Výroba (6)
• VIII. Kontrola kvality (7) / IX. Vydávanie povolenia na uvoľnenie medziproduktov a hotových produktov (8) / X. Skladovanie vzoriek poolov plazmy (9) / XI. Likvidácia odpadu (10)

Príloha č. 15 Kvalifikácia a validácia

• I. Princíp / II. Plánovanie validácie
• III. Dokumentácia / IV. Kvalifikácia
• V. Validácia procesu
• VI. Validácia čistenia / VII. Zmeniť ovládanie
• VIII. Revalidácia / IX. Pojmy a definície

Príloha č. 16 Potvrdenie autorizovanej osoby o zhode s výrobným radom za účelom jeho uvoľnenia

• I. Rozsah / II. Princíp
• III. Úvod
• IV. Všeobecné požiadavky
• V. Testovanie a uvoľnenie série výrobkov vyrábaných v Ruskej federácii
• VI. Povinnosti oprávnenej osoby
• VII. Pojmy a definície

Príloha č. 17 Uvoľňovanie podľa parametrov

• I. Princíp / II. Uvoľnenie podľa parametrov / III. Uvoľňovanie podľa parametrov pre sterilné produkty
• IV. Pojmy a definície

Príloha č.18 Kontrolné a archívne vzorky

• I. Rozsah pôsobnosti
• II. Princíp
• III. Doba skladovania / IV. Počet kontrolných a archívnych vzoriek
• V. Podmienky skladovania / VI. dohody
• VII. Kontrolné vzorky. Všeobecné ustanovenia
• VIII. Archívne vzorky. Všeobecné ustanovenia

nenadobudol platnosť Vydanie od 14.06.2013

Názov dokumentu	NARIADENIE Ministerstva priemyslu a obchodu Ruskej federácie zo 14. júna 2013 N 916 „O SCHVÁLENÍ PRAVIDIEL ORGANIZÁCIE VÝROBY A KONTROLY KVALITY LIEKOV“
Typ dokumentu	príkazy, pravidlá
Telo hostiteľa	Ministerstvo priemyslu a obchodu Ruskej federácie
číslo dokumentu	916
Dátum prijatia	01.01.1970
Dátum kontroly	14.06.2013
Registračné číslo na ministerstve spravodlivosti	29938
Dátum registrácie na ministerstve spravodlivosti	10.09.2013
Postavenie	nenadobudol platnosť
Publikácia	V čase zaradenia do databázy nebol dokument zverejnený
Navigátor	Poznámky

NARIADENIE Ministerstva priemyslu a obchodu Ruskej federácie zo 14. júna 2013 N 916 „O SCHVÁLENÍ PRAVIDIEL ORGANIZÁCIE VÝROBY A KONTROLY KVALITY LIEKOV“

Príloha 1. VÝROBA STERILNÝCH LIEKOV

I. PRINCÍP

1. Na výrobu sterilných liekov sa kladú osobitné požiadavky, aby sa minimalizovalo riziko kontaminácie mikroorganizmami, časticami a pyrogénmi. Tieto ustanovenia závisia od kvalifikácie výrobného personálu, jeho vzdelanie a prístup k práci. Na zabezpečenie kvality si výroba sterilných produktov vyžaduje dodržiavanie osvedčených a overených výrobných metód a postupov. Konečná fáza výroby alebo kontrola hotových výrobkov nie je jediným prostriedkom na zabezpečenie sterility alebo iných ukazovateľov kvality výrobku.

2. Podrobné metódy zisťovania čistoty ovzdušia, povrchov a iných monitorovacích objektov na mikroorganizmy a častice sú určené regulačnými právnymi aktmi Ruskej federácie.

II. VŠEOBECNÉ POŽIADAVKY

3. (1) Sterilné výrobky sa musia vyrábať v čistých priestoroch, do ktorých musí mať personál a/alebo vybavenie, suroviny a obalové materiály prístup cez vzduchové uzávery. Čisté priestory (zóny) musia byť udržiavané na úrovni čistoty zodpovedajúcej zodpovedajúcej úrovni čistoty, musia byť zásobované vzduchom, ktorý prešiel cez filtre primeranej účinnosti.

4. (2) Rôzne operácie na prípravu komponentov, príprava produktov a plnenie by sa malo vykonávať v oddelených zónach (miestnostiach) vo vnútri čistej zóny (miestnosti). Technologické operácie sú rozdelené do dvoch kategórií: do prvej kategórie, keď sa produkty podrobujú finálnej sterilizácii (v primárnom obale), a do druhej, keď sa operácie v niekoľkých alebo všetkých fázach vykonávajú za aseptických podmienok.

5. (3) Čisté priestory (miestnosti) na výrobu sterilných výrobkov sa klasifikujú podľa požadovaných vlastností výrobného prostredia. Každá výrobná operácia si vyžaduje určitú úroveň čistoty výrobného prostredia v prevádzkovom stave, aby sa minimalizovalo riziko časticovej alebo mikrobiálnej kontaminácie produktu alebo spracovávaných surovín.

6. Pre zabezpečenie súladu v „prevádzkovom“ stave musia byť čisté priestory (miestnosti) navrhnuté tak, aby poskytovali presne definovanú úroveň čistoty vzduchu v stave „vybavené“.

7. Stav „vybavený“ – stav, v ktorom je čistá miestnosť vybudovaná a funguje, procesné zariadenie je plne obsadené, ale chýba personál.

8. „Prevádzkovaný“ stav je stav, v ktorom čisté priestory a technologické zariadenia pracujú v požadovanom režime s daným počtom obsluhujúceho personálu.

9. Požiadavky na „vybavené“ a „prevádzkové“ podmienky by sa mali stanoviť pre každú čistú miestnosť alebo komplex čistých priestorov.

10. Čisté zóny (prevádzky) pri výrobe sterilných liekov sú rozdelené do štyroch tried:

Trieda A – miestna oblasť pre operácie, ktoré predstavujú vysoké riziko pre kvalitu produktu, najmä plniace priestory, tesnenia, priestory, kde sú otvorené ampulky a liekovky a spoje častí zariadenia sa vykonávajú za aseptických podmienok. Takéto podmienky spravidla zabezpečuje laminárne prúdenie vzduchu na pracovisku. Systémy laminárneho prúdenia vzduchu by mali poskytovať rovnomernú rýchlosť vzduchu v rozsahu 0,36 – 0,54 m/s ( normatívnu hodnotu) na pracovnej ploche v otvorenom, čistom priestore. Laminárna údržba musí byť preukázaná a potvrdená. V uzavretých izolátoroch a boxoch s rukavicami je povolené používať jednosmerný prúd vzduchu s nižšími rýchlosťami;

Trieda B - oblasť bezprostredne obklopujúca oblasť triedy A určená na aseptickú prípravu a plnenie;

triedy C a D - čisté priestory pre menej kritické fázy výroby sterilných produktov.

III. KLASIFIKÁCIA ČISTÝCH MIESTNOSTÍ A ČISTÝCH ZÓN

11. (4) Čisté priestory a čisté priestory sa klasifikujú<*>. Potvrdenie o triede čistoty musí byť počas procesu jasne oddelené od monitorovania výrobného prostredia. Najvyššia prípustná koncentrácia aerosólových častíc pre každú triedu je uvedená v tabuľke N 1.

Tabuľka N 1

Zóna	Maximálny povolený počet častíc v 1 cu. m vzduchu s veľkosťou častíc rovnou alebo väčšou ako
	V prevádzkovom stave
	5,0 um	0,5 um	5,0 um
A	3 520	20	3 520	20
B	3 520	29	352 000	2 900
C	352 000	2 900	3 520 000	29 000
D	3 520 000	29 000	Nie je regulované	Nie je regulované

12. (5) Na účely zatriedenia do oblastí triedy A by mal byť minimálny objem vzorkovaného vzduchu aspoň 1 m3 pre každé miesto vzorkovania. Trieda A zodpovedá triede ISO 4.8 pre limit častíc vo vzduchu 5,0 µm.

Trieda B (vybavené) pre počet častíc aerosólu zodpovedá triede ISO 5 pre obe špecifikované veľkosti častíc.

Trieda C (vybavená a používaná) zodpovedá ISO 7 a ISO 8, pokiaľ ide o počet aerosólových častíc.

Trieda D (vybavené) zodpovedá triede ISO 8, pokiaľ ide o počet aerosólových častíc.

Na potvrdenie triedy čistoty sa používa metóda<*>, ktorý upravuje tak minimálny počet bodov na odber vzoriek, ako aj objem vzorky s prihliadnutím na limity tejto triedy pre počet častíc najväčšej z uvedených veľkostí, ako aj spôsob hodnotenia získaných údajov.

<*>Odkaz: GOST R ISO 14644-1 (EN ISO 14644-1).

13. (6) Na potvrdenie triedy sa musia použiť prenosné počítadlá častíc s krátkymi odberovými trubicami z dôvodu relatívnej vysoký stupeň ukladanie 5,0 µm častíc vo vzdialených vzorkovacích systémoch s dlhými trubicami. Pri systémoch s jednosmerným prúdením vzduchu by sa mali používať izokinetické odberové dýzy.

14. (7) Potvrdenie triedy v prevádzke sa môže vykonávať počas prevádzky alebo pri simulácii pracovných operácií, prípadne pri plnení živnými médiami, ako si to vyžaduje simulácia situácie, v ktorej sú maximálne prípustné parametre technologického procesu. sú simulované za najnepriaznivejších faktorov a podmienok (ďalej len najhorší prípad)<*>.

<*>Pre referenciu: Pokyny na testovanie na potvrdenie trvalej zhody s danou triedou čistoty sú uvedené v norme GOST R ISO 14644-2 (EN ISO 14644-2).

IV. MONITOROVANIE ČISTÝCH PRIESTOROV A ČISTÝCH ZÓN

15. (8) Počas ich prevádzky by sa malo vykonávať rutinné monitorovanie čistých priestorov a čistých zón. Miesta odberu vzoriek pre priebežné monitorovanie sa vyberajú na základe analýzy rizík a výsledkov získaných z klasifikácie čistých priestorov a/alebo čistých zón.

16. (9) Pre oblasti triedy A by sa monitorovanie častíc malo vykonávať nepretržite počas celého kritického procesu vrátane montáže zariadenia. S náležitým odôvodnením sú vylúčené procesy využívajúce kontaminanty, ktoré môžu poškodiť počítadlo častíc alebo predstavovať nebezpečenstvo, ako sú živé organizmy alebo rádiologické nebezpečenstvo. V takýchto prípadoch by sa malo monitorovanie vykonávať počas bežných operácií nastavenia zariadenia, kým sa nevyskytne riziko. Monitorovanie je potrebné vykonávať aj počas simulácie operácií. V priestoroch triedy A by sa malo monitorovanie vykonávať s takou frekvenciou a s takým objemom odobratých vzoriek, aby bolo možné zaznamenať všetky neoprávnené zásahy, náhodné udalosti a akékoľvek poškodenie systému a v prípade prekročenia varovného limitu môže byť spustený alarm. zdvihnutý. Nie je vždy možné preukázať nízke hladiny 5,0 µm častíc priamo v mieste plnenia počas procesu plnenia v dôsledku tvorby častíc alebo kvapiek zo samotného produktu.

17. (10) Odporúča sa, aby sa rovnaký systém používal pre oblasti triedy B, hoci frekvencia odberu vzoriek môže byť nižšia. Dôležitosť systému monitorovania častíc by sa mala určiť podľa účinnosti separácie medzi susednými oblasťami triedy A a triedy B. V oblastiach triedy B by sa monitorovanie malo vykonávať s takou frekvenciou a s primeraným množstvom odobratých vzoriek, aby sa zmenili úrovne kontaminácie a akékoľvek zhoršenie výkonu systému je možné zaznamenať a v prípade prekročenia úrovne poplachu je možné prijať núdzové opatrenia.

18. (11) Systémy monitorovania tuhých častíc môžu pozostávať z nezávislých počítadiel častíc, série odberných miest spojených potrubím s jedným počítadlom častíc alebo z kombinácie oboch. Pri výbere riadiacich systémov by sa mali zvážiť požiadavky na veľkosť častíc. Pri použití systémov diaľkového odberu vzoriek treba brať do úvahy dĺžku rúrok a polomer ohybov rúrok s ohľadom na možnosť usadzovania častíc v rúrach. Výber monitorovacieho systému musí brať do úvahy aj akékoľvek riziko, ktoré predstavujú materiály použité v procese, ako je prítomnosť živých mikroorganizmov alebo rádioaktívnych liečiv.

19. (12) Pri použití automatizovaný systém Aktuálny monitorovaný objem vzoriek závisí spravidla od rýchlosti vzorkovania použitého systému. Objem vzoriek počas bežného monitorovania sa môže líšiť od objemu vzoriek počas kvalifikácie čistých priestorov a čistých zón.

20. (13) V oblastiach triedy A a B je monitorovanie koncentrácie častíc s veľkosťou 5,0 µm mimoriadne dôležité, keďže je dôležitým diagnostickým nástrojom na včasné zistenie nesúladu. Príležitostne môžu byť počty častíc 5,0 µm zavádzajúce v dôsledku elektronického šumu, rozptýleného svetla, náhody a iných faktorov. Ak však počítadlo dôsledne a systematicky registruje malý počet častíc, naznačuje to možnosť kontaminácie, ktorá si vyžaduje vyšetrenie. Takéto prípady môžu vopred naznačovať poruchu ventilačného a klimatizačného systému, plniacej inštalácie alebo naznačovať porušenie pravidiel počas nastavovania zariadenia alebo jeho prevádzky.

21. (14) Prípustný počet častíc pre vybavený stav uvedený v tabuľke by sa mal dosiahnuť po krátkej dobe čistenia 15 až 20 minút (štandardná hodnota) v neprítomnosti personálu po ukončení práce.

22. (15) Monitorovanie prevádzkových priestorov triedy C a D by sa malo vykonávať v súlade so zásadami riadenia rizík kvality. Požiadavky na úroveň výstrahy a akčnú úroveň budú závisieť od charakteru vykonávaných operácií, ale v každom prípade by sa mala dosiahnuť odporúčaná hodnota „obdobia bez povolenia“.

23. (16) Ostatné parametre, ako je teplota a relatívna vlhkosť, závisia od výrobku a povahy vykonávaných operácií. Tieto parametre by nemali ovplyvniť stanovené štandardy čistoty.

24. (17) Príklady činností, ktoré by sa mali vykonávať v priestoroch s rôznymi triedami čistoty, sú uvedené v tabuľke č. 2, ako aj v odsekoch 35 - 42 tohto dodatku.

Tabuľka č.2

25. (18) Pri vykonávaní aseptických procesov by sa malo neustále vykonávať mikrobiologické monitorovanie pomocou sedimentačných a aspiračných metód odoberania vzoriek vzduchu, odberu vzoriek z povrchov pomocou tampónov a kontaktných platničiek. Metódy odberu vzoriek používané v prevádzkovom stave neohrozia ochranu územia. Výsledky monitorovania by sa mali brať do úvahy pri prehodnocovaní dokumentácie šarže s cieľom uvoľniť hotový liek. Po vykonaní kritických operácií by sa mali monitorovať povrchy a personál. Malo by sa vykonávať aj ďalšie mikrobiologické monitorovanie mimo procesu, najmä po validácii systému, čistení a dezinfekcii.

Tabuľka č.3

Trieda	Odporúčané limity pre mikrobiálnu kontamináciu (a)
	Sedimentácia na miske s priemerom 90 mm, CFU počas 4 hodín (b)	Kontaktné doštičky s priemerom 55 mm, CFU/platnička	Potlač rukavíc (5 prstov), ​​cfu/rukavice
A	< 1	< 1	< 1	< 1
B	10	5	5	5
C	100	50	25	-
D	200	100	50	-
Poznámka: a) Uvádzajú sa priemerné hodnoty. b) Jednotlivé sedimentačné platne sa môžu exponovať menej ako 4 hodiny.

27. (20) Na základe výsledkov monitorovania častíc a mikroorganizmov by sa mali stanoviť vhodné limity: úroveň alarmu a akčná úroveň. Prevádzkové postupy by mali popisovať nápravné opatrenia v prípade prekročenia týchto limitov.

V. IZOLAČNÁ TECHNOLÓGIA

28. (21) Používanie technológie na zadržiavanie minimalizuje ľudský zásah vo výrobných oblastiach, čím sa výrazne znižuje riziko mikrobiálnej kontaminácie asepticky vyrábaných produktov z výrobného prostredia. Existuje mnoho typov izolátorov a prenosových zariadení. Izolátor a jeho príslušenstvo musia byť navrhnuté tak, aby bola v príslušnom priestore zabezpečená požadovaná kvalita vzduchu. Izolátory vyrobené z rôznych materiálov sú viac-menej náchylné na poškodenie izolácie a zníženie tlaku. Prenosové zariadenia siahajú od jednodverových alebo dvojitých dvierok až po plne utesnené systémy vrátane sterilizačných zariadení.

29. (22) Presun materiálov do izolátora az neho je jedným z najväčších potenciálnych zdrojov kontaminácie. Priestor vo vnútri izolátora je zvyčajne obmedzený priestor pre operácie, ktoré predstavujú vysoké riziko pre kvalitu produktu. Zároveň sa predpokladá, že v pracovnej oblasti všetkých takýchto zariadení nemusí dochádzať k laminárnemu prúdeniu vzduchu.

30. (23) Požiadavky na čistotu ovzdušia v prostredí obklopujúcom izolant závisia od konštrukcie izolátora a jeho účelu. Čistota tohto média musí byť kontrolovaná a musí mať aspoň stupeň D pre aseptické spracovanie.

31. (24) Izolátory možno uviesť do prevádzky až po vykonaní náležitej validácie. Validácia by mala brať do úvahy všetky kritické faktory izolačnej technológie, najmä kvalitu vzduchu vo vnútri a mimo izolátora, postup dezinfekcie izolátora, procesy prenosu a integritu izolátora.

32. (25) Malo by sa vykonávať nepretržité monitorovanie vrátane častého skúšania tesnosti izolátora a zostáv rukavíc.

VI. TECHNOLÓGIA "FÚKANIE - PLNENIE - TESNENIE"

33. (26) Zariadenie "fúkanie - plnenie - tesnenie" je zariadenie špeciálnej konštrukcie, kde sa v jednom automatickom komplexe počas jedného súvislého technologického cyklu vytvárajú obaly z termoplastického granulátu, ktoré sa plnia výrobkom a uzatvárajú. Zariadenie blow-fill-seal používané v aseptickej výrobe s priestorom triedy A s účinným prúdením vzduchu môže byť inštalované aspoň v priestore triedy C za predpokladu, že sa používa odev triedy A a/alebo B. Pracovné prostredie musí spĺňať zavedené normy pre častice a mikroorganizmy v vybavenom stave a len pre mikroorganizmy v prevádzkovom stave. Zariadenie blow-fill-seal používané pri výrobe produktov určených na konečnú sterilizáciu musí byť inštalované aspoň v oblasti triedy D.

34. (27) Vzhľadom na osobitosti tejto technológie je potrebné venovať osobitnú pozornosť:

návrh a kvalifikácia zariadení;

validácia a reprodukovateľnosť procesov CIP a SIP;

priestor čistej miestnosti, ktorý je výrobným prostredím pre tam umiestnené zariadenia;

školenie operátorov a ich odevov;

Operácie v kritickej oblasti zariadenia vrátane vytvárania spojení a aseptickej montáže pred plnením.

VII. VÝROBKY POSKYTOVANÉ KONEČNEJ STERILIZÁCII

35. (28) Príprava komponentov primárneho balenia a iných materiálov a výroba väčšiny produktov by sa mala vykonávať vo výrobnom prostredí aspoň triedy D, aby sa zabezpečilo, že riziká kontaminácie časticami a mikroorganizmami sú dostatočne nízke na filtráciu a sterilizáciu. . Ak mikrobiálna kontaminácia predstavuje vysoké alebo osobitné riziko pre produkt (najmä ak je produkt dobrou živnou pôdou pre rast mikroorganizmov, alebo ak je sterilizovaný po dlhú dobu, alebo ak sa proces vykonáva väčšinou v otvorených nádobách ), príprava by sa mala vykonávať vo výrobnom prostredí triedy C.

36. (29) Plnenie produktov určených na konečnú sterilizáciu by sa malo vykonávať vo výrobnom prostredí minimálne triedy C.

37. (30) Ak existuje zvýšené riziko kontaminácie produktu z výrobného prostredia, najmä ak sú plniace operácie pomalé alebo obaly majú široké hrdlo alebo sa musia pred uzavretím udržiavať otvorené dlhšie ako niekoľko sekúnd, plnenie by malo vykonávať v priestoroch triedy A s okolitým prostredím, minimálne triedy C. Príprava a balenie mastí, krémov, suspenzií a emulzií pred konečnou sterilizáciou by sa malo bežne vykonávať vo výrobnom prostredí triedy C.

VIII. ASEPTICKÁ VÝROBA

38. (31) Manipulácia s komponentmi primárneho obalu a inými materiálmi po umytí by sa mala vykonávať vo výrobnom prostredí minimálne triedy D. Manipulácia so sterilnými surovinami a komponentmi, pokiaľ nie je zabezpečená ďalšia sterilizácia alebo sterilizačná filtrácia, by sa mala vykonávať v pracovnej oblasti triedy A s produkčným prostredím triedy B.

39. (32) Príprava roztokov, ktoré počas výrobného procesu podliehajú sterilizačnej filtrácii, by sa mala vykonávať v pracovnom prostredí triedy C. Ak sa nevykonáva sterilizačná filtrácia, príprava materiálov a výroba produktov by sa mala vykonávať v pracovnej oblasti triedy A s pracovným prostredím triedy B.

40. (33) Spracovanie a plnenie produktov pripravených za aseptických podmienok by sa malo vykonávať v pracovnom priestore triedy A s pracovným prostredím triedy B.

41. (34) Preprava (preprava) neúplne zapečatených primárnych balení produktov, ako sú lyofilizované produkty, pred dokončením procesu uzatvárania sa musí vykonať buď v priestore triedy A vo výrobnom prostredí triedy B, alebo v zapečatených obaloch. prepravné kontajnery vo výrobnom prostredí triedy B.

42. (35) Príprava a plnenie sterilných mastí, krémov, suspenzií a emulzií sa musí vykonávať v priestore triedy A v pracovnom prostredí triedy B, ak sú výrobky v otvorených nádobách a nie sú následne podrobené sterilizačnej filtrácii.

IX. PERSONÁL

43. (36) V čistých priestoroch je povolený len minimálny nevyhnutný počet personálu, čo je obzvlášť dôležité pre aseptickú výrobu. Kontroly a kontrolné operácie, ak je to možné, by sa mali vykonávať mimo čistých priestorov.

44. (37) Všetok personál (vrátane personálu čistenia a údržby) pracujúci v takýchto priestoroch by mal pravidelne absolvovať školenie o správnej výrobe sterilných produktov vrátane hygieny a základnej mikrobiológie. Ak je potrebné, aby sa nepovolané osoby, ktoré takéto školenie nedostali (napríklad zmluvní stavitelia alebo nastavovači zariadení), nachádzali v čistej miestnosti, potom by tieto osoby mali byť dôkladne poučené a pod prísnym dohľadom.

45. (38) Vstup do sterilných výrobných priestorov personálu, ktorý manipuluje so surovinami živočíšneho tkaniva alebo s mikrobiálnymi kultúrami, ktoré sa nepoužívajú v súčasnom procese, je povolený len vtedy, ak personál dodržiava stanovené vstupné postupy.

46. ​​​​(39) Musia sa dodržiavať požiadavky na osobnú hygienu a čistotu. Personál zapojený do výroby sterilných liekov by mal byť poučený, aby hlásil všetky okolnosti, ktoré môžu spôsobiť rozšírenie neprijateľných množstiev alebo typov kontaminantov; za takýchto okolností sú potrebné pravidelné lekárske prehliadky zamestnancov. Opatrenia, ktoré sa majú prijať vo vzťahu k personálu, ktorý sa môže stať zdrojom mikrobiálnej kontaminácie, by mala určiť určená osoba s potrebnými právomocami.

47. (40) Je zakázané nosiť náramkové hodinky a Šperky a tiež používať kozmetiku.

48. (41) Obliekanie a umývanie by sa malo vykonávať v súlade s pokynmi schválenými výrobcom, ktoré sú navrhnuté tak, aby sa minimalizovalo riziko kontaminácie odevov pre čisté priestory alebo vnesenia kontaminantov do čistých priestorov.

49. (42) Oblečenie a jeho kvalita musí zodpovedať technologický postup a trieda pracovného priestoru. Musí sa nosiť tak, aby chránil výrobok pred kontamináciou.

50. (43) Opis oblečenia požadovaného pre každú triedu čistoty miestnosti je uvedený nižšie:

Trieda D: Vlasy, brada a fúzy (ak sú) musia byť zakryté. Musí sa nosiť bežný ochranný odev a vhodná obuv alebo návleky. Musia sa prijať vhodné opatrenia, aby sa zabránilo akejkoľvek kontaminácii čistého priestoru zvonku;

trieda C: vlasy, brada a fúzy (ak sú) musia byť zakryté. Je potrebné nosiť kombinézu alebo nohavicový kostým, ktorý tesne prilieha okolo zápästia a má vysoký golier, ako aj vhodnú obuv alebo návleky. Prakticky by nemalo dochádzať k oddeľovaniu vlákien alebo častíc od oblečenia a obuvi;

Trieda A/B: Pokrývka hlavy musí úplne zakrývať vlasy, bradu a fúzy (ak sú) a musí byť vložená do goliera obleku, na tvári musí byť nasadená maska, aby sa zabránilo šíreniu kvapiek. Nosiť treba aj vhodne sterilizované gumené alebo plastové rukavice bez prášku a sterilizovanú alebo dezinfikovanú obuv. Spodné okraje nohavíc treba zastrčiť do topánok a rukávy oblečenia zastrčiť do rukavíc. Ochranný odev by mal byť prakticky bez vlákien alebo častíc a mal by obsahovať častice vylučované z tela.

51. (44) Pouličné oblečenie sa nesmie vnášať do šatní, ktoré vedú do miestností triedy B a C. Každému pracovníkovi v priestore triedy A/B musí byť na každú prácu poskytnutý čistý, sterilný (sterilizovaný alebo vhodne dezinfikovaný) ochranný odev. posun.. Počas práce je potrebné pravidelne dezinfikovať rukavice. Masky a rukavice sa musia meniť minimálne každú zmenu.

52. (45) Odevy v čistých priestoroch by sa mali čistiť a ošetrovať takým spôsobom, aby sa následne nestali zdrojom kontaminácie. Tieto operácie sa musia vykonávať v súlade so schválenými pokynmi. Na prípravu takéhoto oblečenia je žiaduce mať samostatné práčovne. Nesprávne spracovanie odevu poškodzuje vlákna látky, čím sa zvyšuje riziko oddeľovania častíc.

X. PRIESTORY

53. (46) V čistých priestoroch by všetky vystavené povrchy mali byť hladké, nepriepustné a nepoškodené, aby sa minimalizovala tvorba a hromadenie častíc alebo mikroorganizmov a aby sa umožnilo opakované použitie detergentov a v prípade potreby dezinfekčných prostriedkov.

54. (47) Aby sa znížilo hromadenie prachu a uľahčilo sa čistenie, v miestnostiach by nemali byť nevyčistiteľné výklenky a mali by mať čo najmenej vyčnievajúcich hrán, políc, skriniek a vybavenia. Dvere musia byť navrhnuté bez výklenkov, ktoré sú neprístupné pre čistenie, použitie posuvných dverí je nežiaduce.

55. (48) Závesné stropy by mali byť vzduchotesné, aby sa zabránilo vnikaniu kontaminantov zhora.

56. (49) Montáž potrubí, vzduchovodov a iných zariadení sa musí vykonávať tak, aby v nich neboli žiadne výklenky a otvorené otvory a neboli tam žiadne povrchy, ktoré by neboli prístupné na čistenie.

57. (50) V priestoroch triedy A a B používaných na aseptickú výrobu je zakázané inštalovať drezy a odtoky. V ostatných priestoroch je potrebné zabezpečiť prerušenie prúdu medzi zariadením a kanalizačným potrubím (lievikom). Podlahové odtoky v nižších čistých priestoroch by mali byť vybavené lapačmi alebo lapačmi vody, aby sa zabránilo spätnému toku.

58. (51) Šatne by mali byť navrhnuté ako vzduchové uzávery a mali by sa používať na fyzické oddelenie medzi rôznymi fázami prebaľovania, a tým minimalizovať mikrobiálnu kontamináciu ochranného odevu a kontamináciu časticami. Musia byť efektívne obtekané filtrovaným vzduchom. Zóna pred východom zo šatne (miestnosti) vo vybavenom stave musí mať rovnakú triedu čistoty ako zóna, do ktorej vedie. V niektorých prípadoch je vhodné mať oddelené šatne (priestor) na vstup a výstup do čistých priestorov. Vo všeobecnosti platí, že zariadenia na umývanie rúk by mali byť iba v prednej časti šatní.

59. (52) Obidve dvere vzduchovej komory nemožno otvoriť súčasne. Aby sa zabránilo otvoreniu viacerých dverí súčasne, musí byť v prevádzke systém blokovania alebo vizuálny a/alebo zvukový výstražný systém.

60. (53) Prívod filtrovaného vzduchu by mal udržiavať kladný pokles tlaku v porovnaní s výrobnými priestormi nižšej triedy za všetkých prevádzkových podmienok a prúdenie vzduchu by malo okolo oblasti efektívne prúdiť. Priľahlé miestnosti s rôznymi triedami čistoty by mali mať tlakový rozdiel 10 - 15 Pa (štandardná hodnota). Osobitná pozornosť by sa mala venovať ochrane oblasti najväčšieho ohrozenia kvality produktu, t.j. pracovnému prostrediu, ktorému je produkt alebo čistené komponenty v kontakte s produktom priamo vystavené. Povolené sú odchýlky, pokiaľ ide o prívod vzduchu a pokles tlaku, ktoré môžu byť potrebné v dôsledku prítomnosti určitých materiálov, najmä patogénnych, vysoko toxických, rádioaktívnych alebo živých vírusov alebo bakteriálnych materiálov alebo ich prípravkov. Niektoré operácie môžu vyžadovať dekontamináciu zariadení a vybavenia a úpravu vzduchu odstráneného z čistej oblasti.

61. (54) Malo by sa potvrdiť, že smer prúdenia vzduchu nepredstavuje riziko pre kontamináciu výrobku, vrátane zabezpečenia toho, aby sa oblasť s najväčšími rizikami pre kvalitu výrobku nedostala do prúdu vzduchu s časticami emitovanými z obslužný personál, prevádzka alebo zariadenie, ktoré sa vykonáva.

62. (55) V prípade poruchy ventilačného systému by mal byť zabezpečený poplašný systém. Ak je rozdiel tlakov medzi dvoma miestnosťami kritický, musia byť medzi nimi nainštalované snímače rozdielu tlaku. Hodnoty poklesu tlaku by sa mali pravidelne zaznamenávať alebo inak dokumentovať.

XI. VYBAVENIE

63. (56) Dopravný pás nesmie prechádzať priečkou oddeľujúcou priestor triedy A alebo B od výrobného priestoru s nižšou čistotou vzduchu, pokiaľ samotný pás nie je podrobený kontinuálnej sterilizácii (napr. v sterilizačnom tuneli).

64. (57) Zariadenia, armatúry (prípojky) a servisné priestory sa odporúčajú navrhovať a inštalovať tak, aby sa práce na zariadení, jeho údržba a opravy mohli vykonávať mimo čistého priestoru. Ak je potrebná sterilizácia, mala by sa vykonať po čo najkompletnejšom zmontovaní zariadenia.

65. (58) Ak bola údržba zariadenia vykonaná vo vnútri čistého priestoru a počas tejto práce sú porušené potrebné normy čistoty a/alebo aseptiky, potom by sa mal priestor vyčistiť, vydezinfikovať a/alebo sterilizovať (podľa toho, čo je vhodné) .) pred opätovným spustením procesu.

66. (59) Čistiarne vody a rozvodné systémy by sa mali navrhovať, stavať a prevádzkovať tak, aby sa zabezpečila spoľahlivá dodávka vody primeranej kvality. Nesmú byť prevádzkované nad rámec ich projektovanej kapacity. Voda na injekciu sa musí vyrábať, skladovať a distribuovať tak, aby sa zabránilo rastu mikroorganizmov, napríklad neustálou cirkuláciou pri teplotách nad 70 °C.

67. (60) Všetky zariadenia, ako sú sterilizátory, systémy na úpravu a filtráciu vzduchu, vzduchové a plynové filtre, systémy na úpravu, príjem, skladovanie a distribúciu vody, by mali podliehať validácii a plánovanej údržbe a na ich opätovné uvedenie do prevádzky by sa malo vydať povolenie. oprávnenou osobou.

XII. SANITÁCIA

68. (61) Osobitná je sanitácia čistých oblastí dôležitosti. Plochy sa musia dôkladne vyčistiť v súlade so schválenými pokynmi výrobcu. V prípade dezinfekcie treba použiť viacero druhov dezinfekčných prostriedkov. Na zistenie vývoja rezistentných kmeňov mikroorganizmov je potrebné vykonávať pravidelné monitorovanie.

69. (62) Čistiace a dezinfekčné prostriedky by sa mali kontrolovať z hľadiska mikrobiologickej čistoty. Ich roztoky sa musia uchovávať vo vopred vyčistených nádobách (tara) a skladovať len na termíny s výnimkou tých roztokov, ktoré sú sterilizované. Čistiace a dezinfekčné prostriedky používané v priestoroch triedy A a B musia byť pred použitím sterilné.

70. (63) Fumigácia čistých oblastí môže byť užitočná na zníženie mikrobiálnej kontaminácie v neprístupných oblastiach.

XIII. TECHNOLOGICKÝ PROCES

71. (64) Vo všetkých fázach výroby vrátane tých pred sterilizáciou by sa mali prijať opatrenia na minimalizáciu kontaminácie.

72. (65) Výroba alebo plnenie liekov mikrobiologického pôvodu v priestoroch používaných na výrobu iných liekov nie je povolené. Vakcíny obsahujúce usmrtené mikroorganizmy alebo bakteriálne extrakty sa po inaktivácii môžu baliť v rovnakých priestoroch ako iné sterilné lieky.

73. (66) Validácia procesov vykonávaných za aseptických podmienok by mala zahŕňať simuláciu procesu s použitím kultivačného média (naplnenie kultivačným médiom). Kultivačné médium sa musí vyberať s prihliadnutím na dávkovú formu lieku, ako aj na selektivitu, transparentnosť, koncentráciu a vhodnosť kultivačného média na sterilizáciu.

74. (67) Modelovanie procesu by malo čo najpresnejšie simulovať sériový aseptický výrobný proces a zahŕňať jeho následné kritické kroky. Je potrebné brať do úvahy aj rôzne zásahy, ktoré môžu nastať počas bežného výrobného procesu, ako aj situácie „najhoršieho prípadu“.

75. (68) Simulácia procesu na počiatočnú validáciu by mala zahŕňať tri po sebe idúce úspešné testy pre každú zmenu operátorov. Potom by sa mali opakovať v určených intervaloch a po každej významnej zmene v systéme HVAC, zariadení, procese alebo počte zmien. Skúšky simulácie procesov by sa mali opakovať dvakrát ročne pre každú zmenu operátorov a každý proces.

76. (69) Počet nádob (primárnych balení) určených na plnenie kultivačných médií by mal byť dostatočný na poskytnutie spoľahlivého odhadu. V prípade malých šarží by počet nádob na plnenie kultivačných médií mal zodpovedať minimálne veľkosti šarže produktu. Je potrebné usilovať sa o neprítomnosť rastu mikroorganizmov, pričom platia nasledujúce normy:

A) ak bolo naplnených menej ako 5 000 položiek produktu, nemala by tam byť ani jedna kontaminovaná položka;

B) ak naplnili 5 000 až 10 000 jednotiek výrobkov, potom:

jedna (1) kontaminovaná jednotka je základom na vyšetrenie príčiny a doplnenie kultivačných médií;

dve (2) kontaminované jednotky – prebieha vyšetrovanie príčiny a opätovné overovanie;

c) ak naplnili viac ako 10 000 jednotiek, potom:

jedna (1) kontaminovaná jednotka je základom pre vyšetrovanie príčiny;

dve (2) kontaminované jednotky - Prebieha vyšetrovanie príčiny a opätovné overovanie.

77. (70) Pri akomkoľvek počte balení primárnych kultivačných médií môžu občasné výskyty mikrobiálnej kontaminácie naznačovať prítomnosť malých úrovní kontaminantov, čo by sa malo preskúmať. Ak sa zistí významná mikrobiálna kontaminácia, mal by sa zvážiť možný vplyv na sterilitu šarží uvoľnených po posledných úspešných skúškach naplnených kultúrou.

78. (71) Je potrebné zabezpečiť, aby žiadna validácia nepredstavovala riziko pre procesy.

79. (72) Vodné zdroje, zariadenia na úpravu vody a upravená voda by sa mali pravidelne monitorovať na prítomnosť chemických a biologických kontaminantov a prípadne endotoxínov. Výsledky monitorovania a všetky prijaté opatrenia by sa mali zdokumentovať.

80. (73) V čistých priestoroch, najmä počas aseptického výrobného procesu, by mali byť činnosti personálu obmedzené na minimum a ich pohyb by sa mal merať a kontrolovať, aby sa predišlo nadmernému uvoľňovaniu častíc a mikroorganizmov v dôsledku zvýšenej motorickej aktivity. Teplota a vlhkosť životné prostredie by nemala byť veľmi vysoká, aby nevytvárala nepohodlie, berúc do úvahy vlastnosti použitého oblečenia.

81. (74) Mikrobiálna kontaminácia surovín a materiálov by sa mala obmedziť na minimum. Špecifikácie pre ne by mali zahŕňať požiadavky na mikrobiologickú čistotu.

82. (75) V čistých oblastiach by mala byť prítomnosť nádob a materiálov, z ktorých možno oddeliť vlákna, obmedzená na minimum.

83. (76) Mali by sa prijať opatrenia na zabránenie kontaminácii konečných výrobkov časticami.

84. (77) Na konci čistiaceho procesu by sa s komponentmi, nádobami a vybavením malo manipulovať tak, aby nedošlo k ich opätovnej kontaminácii.

85. (78) Časové intervaly medzi umývaním, sušením a sterilizáciou komponentov, nádob a zariadení a medzi ich sterilizáciou a následným použitím by mali byť čo najkratšie a časovo obmedzené, aby vyhovovali podmienkam skladovania.

86. (79) Čas medzi začiatkom prípravy roztoku a jeho sterilizáciou alebo sterilizačnou filtráciou by sa mal obmedziť na minimum. Pre každý typ výrobku je potrebné stanoviť maximálny povolený čas, berúc do úvahy jeho zloženie a zavedený poriadok skladovanie.

87. (80) Pred sterilizáciou by sa mala monitorovať úroveň mikrobiálnej kontaminácie. Mali by sa stanoviť pracovné limity kontaminácie bezprostredne pred sterilizáciou, ktoré sú v súlade s účinnosťou použitej metódy. Úroveň mikrobiálnej kontaminácie by sa mala kvantifikovať pre každú šaržu asepticky plnených produktov a produktov sterilizovaných v terminálnom štádiu. Ak sú pre terminálne sterilizované lieky nastavené prísnejšie parametre sterilizácie, úroveň mikrobiálnej kontaminácie možno sledovať len vo vhodných časových intervaloch podľa harmonogramu. Ak sa používajú systémy parametrického uvoľňovania, mikrobiálna kontaminácia by sa mala určiť na základe jednotlivých šarží a mala by sa považovať za test vo výrobnom procese. Ak je to potrebné, majú sa monitorovať hladiny endotoxínu. Všetky roztoky, najmä veľké objemy infúznych tekutín, by sa mali čo najskôr pred plnením sterilne prefiltrovať.

88. (81) Komponenty, nádoby, vybavenie a akékoľvek iné predmety potrebné v čistom priestore, najmä pri práci v aseptických podmienkach, by sa mali sterilizovať a preniesť tam cez nástenný sterilizátor s obojsmerným prístupom alebo iným spôsobom, ktorý zabráni kontaminácia. Nehorľavé plyny musia prechádzať cez filtre, ktoré zachytávajú mikroorganizmy.

89. (82) Účinnosť každého nového procesu by sa mala potvrdiť validáciou, ktorá by sa mala pravidelne opakovať podľa plánu, ktorý zohľadňuje prevádzkový harmonogram, ako aj každú významnú zmenu v procese alebo zariadení.

XIV. STERILIZÁCIA

90. (83) Všetky sterilizačné procesy by sa mali validovať. Osobitná pozornosť sa vyžaduje, ak použitá metóda sterilizácie nie je opísaná v Štátnom liekopise Ruskej federácie alebo sa používa pre produkt, ktorý nie je jednoduchým vodným alebo olejovým roztokom. Výhodná je metóda tepelnej sterilizácie. V každom prípade musí metóda sterilizácie zodpovedať výrobnej licencii a registračnej dokumentácii.

91. (84) Pred výberom akéhokoľvek sterilizačného procesu by sa malo fyzikálnymi meraniami a, ak je to možné, biologickými indikátormi preukázať, že je vhodný pre výrobok a je účinný pri dosahovaní nevyhnutné podmienky sterilizácia vo všetkých častiach každého typu náplne. Validácia procesu by sa mala opakovať v plánovaných intervaloch, ale aspoň raz ročne a vždy, keď sa na zariadení vykonajú významné zmeny. O výsledkoch musíte viesť záznamy.

92. (85) Pre účinnú sterilizáciu musí byť materiál ako celok podrobený potrebnému spracovaniu a proces musí byť organizovaný tak, aby sa zabezpečila požadovaná účinnosť.

93. (86) Mali by sa vyvinúť a validovať metódy plnenia pre všetky sterilizačné procesy.

94. (87) Používanie biologických indikátorov by sa malo považovať len za doplnkovú metódu monitorovania sterilizácie. Biologické indikátory by sa mali skladovať a používať v súlade s pokynmi výrobcu a kvalita by sa mala kontrolovať pomocou pozitívnych kontrol. Ak sa používajú biologické indikátory, musia sa prijať prísne opatrenia na zabránenie mikrobiálnej kontaminácii samotnými indikátormi.

95. (88) Mali by sa jasne definovať opatrenia na zabezpečenie oddelenia sterilizovaných a nesterilizovaných produktov. Každý kôš, tácka alebo iná nádoba na produkty alebo komponenty musí byť zreteľne označená názvom materiálu, číslom šarže a údajom, či bola sterilizovaná alebo nie. Ak je to potrebné, indikátory, ako je autoklávová páska, možno použiť na označenie, či šarža (alebo časť šarže) prešla sterilizačným procesom, ale neposkytujú spoľahlivé potvrdenie, či je šarža skutočne sterilná.

96. (89) Pre každý sterilizačný cyklus by sa mali viesť a schvaľovať záznamy ako súčasť procesu uvoľnenia šarže.

XV. TEPELNÁ STERILIZÁCIA

97. (90) Každý cyklus tepelnej sterilizácie by sa mal zaznamenať ako časový diagram v dostatočne veľkom rozsahu alebo by sa mal zaznamenať pomocou iného vhodného zariadenia s potrebnou presnosťou a presnosťou. Umiestnenie snímačov teploty používaných na monitorovanie a/alebo zaznamenávanie by sa malo určiť počas validácie a v prípade potreby overiť aj iným nezávislým snímačom teploty umiestneným na rovnakom mieste.

98. (91) Chemické a biologické indikátory sa môžu použiť, ale nemali by nahrádzať fyzikálne merania.

99. (92) Pred začatím času sterilizácie sa musí poskytnúť dostatok času, aby celá náplň dosiahla požadovanú teplotu. Toto obdobie musí byť špecifikované pre každý typ náplne, ktorá sa má sterilizovať.

100. (93) Po ukončení vysokoteplotnej fázy cyklu tepelnej sterilizácie by sa mali prijať preventívne opatrenia, aby sa zabránilo kontaminácii sterilizovanej náplne počas chladenia. Akákoľvek chladiaca kvapalina alebo plyn, ktoré prídu do kontaktu s produktom, musia byť sterilizované, pokiaľ nie je vylúčený netesný obal a nie sú poskytnuté dôkazy.

XVI. PARNÁ STERILIZÁCIA

101. (94) Pri sterilizácii parou sa musí kontrolovať teplota a tlak. Odporúča sa, aby kontroly boli nezávislé od kontrol a záznamových zariadení. Ak sa použije na tento účel automatické systémy riadenia a kontroly, musia byť overené, aby sa zabezpečilo, že spĺňajú kritické procesné požiadavky. Porušenia počas procesu musia byť registrované systémom a musia byť pod dohľadom operátora. Počas sterilizačného procesu sa musia hodnoty nezávislého teplotného senzora neustále porovnávať s údajmi grafu zapisovača. Pri sterilizátoroch s odtokom na dne komory môže byť potrebné zaznamenávať teplotu v tomto bode počas celého sterilizačného cyklu. Ak sterilizačný cyklus zahŕňa krok evakuácie, komora sa musí pravidelne kontrolovať na tesnosť.

102. (95) Predmety na sterilizáciu, ktoré nie sú v hermetických obaloch, by mali byť zabalené do materiálu, ktorý umožňuje priechod vzduchu a pary, ale zabraňuje opätovnej kontaminácii predmetov po sterilizácii. Je potrebné zabezpečiť, aby všetky časti náplne boli pri danej teplote a čase v kontakte so sterilizačným prostriedkom.

103. (96) Malo by sa zabezpečiť, aby sa na sterilizáciu používala para primeranej kvality a neobsahovala množstvo nečistôt, ktoré by mohli spôsobiť kontamináciu výrobkov alebo zariadení.

XVII. STERILIZÁCIA SUCHÝM TEPLOM

104. (97) Pri sterilizácii suchým teplom by sa malo zabezpečiť, aby vzduch v komore cirkuloval a aby sa udržiaval pretlak, aby sa zabránilo vniknutiu nesterilného vzduchu do komory. Akýkoľvek privádzaný vzduch musí prejsť cez vysokoúčinné filtre (HEPA filter). Ak sterilizácia zahŕňa elimináciu pyrogénov, testovanie so zámerným použitím endotoxínov by sa malo vykonať ako súčasť validácie.

XVIII. STERILIZÁCIA ŽIARENÍM

105. (98) Radiačná sterilizácia sa používa najmä na sterilizáciu materiálov a výrobkov citlivých na teplo. Mnohé lieky a niektoré obalové materiály sú citlivé na ionizujúce žiarenie, preto je táto metóda prijateľná len vtedy, keď sa experimentálne potvrdí absencia škodlivých účinkov na produkt. Vo všeobecnosti nie je ultrafialové ožarovanie prijateľnou sterilizačnou metódou.

106. (99) Meranie absorbovanej dávky by sa malo vykonávať počas sterilizačného procesu ionizujúce žiarenie. Na tento účel by sa mali používať dozimetre, ktorých hodnoty nezávisia od použitého dávkového príkonu, ale ktoré poskytujú kvantitatívny záznam dávky žiarenia absorbovanej samotným výrobkom. Dozimetre by mali byť umiestnené medzi nákladom v dostatočnom počte a v dostatočnej vzdialenosti od seba, aby sa zabezpečila prítomnosť dozimetrov na všetkých miestach vystavených žiareniu. Plastové dozimetre by sa mali používať iba počas doby platnosti ich kalibrácie. Údaje dozimetra by sa mali vykonať v krátkom čase po ožiarení.

107. (100) Ako dodatočnú kontrolu možno použiť biologické ukazovatele.

108. (101) Postupy validácie by mali zabezpečiť, aby sa zohľadnil vplyv rôznych hustôt stohovania produktov, ktoré sa majú sterilizovať.

109. (102) Postupy manipulácie s materiálom by mali zabrániť zámene medzi ožiarenými a neožiarenými materiálmi. Každé balenie by malo byť označené farebnými indikátormi citlivými na žiarenie, aby sa rozlíšili ožiarené a neožiarené balenia.

110. (103) Celková absorbovaná dávka žiarenia by sa mala naakumulovať v rámci času vyhradeného na sterilizačný proces.

XIX. STERILIZÁCIA ETYLÉNOXIDOM

111. (104) Túto metódu možno použiť len vtedy, ak nemožno použiť inú metódu. Počas validácie procesu sa musí preukázať, že produkt nemá žiadny škodlivý účinok a podmienky a čas na odplynenie sú také, že množstvo zvyškového plynu a reakčných produktov bude v rámci povolených limitov stanovených pre tento typ produktu resp. materiál.

112. (105) Priamy kontakt medzi plynom a mikroorganizmami je nevyhnutný. Musia sa prijať preventívne opatrenia, aby sa zabezpečilo, že sa do materiálu nezabudujú mikroorganizmy (napr. kryštály alebo sušená bielkovina). Typ a množstvo obalových materiálov môže výrazne ovplyvniť proces.

113. (106) Pred splyňovaním musí vlhkosť a teplota materiálov spĺňať požiadavky procesu. Čas potrebný na to by mal byť čo najkratší.

114. (107) Každý sterilizačný cyklus by mal byť monitorovaný vhodnými biologickými indikátormi, ktorých požadované množstvo by malo byť rovnomerne rozdelené do celej náplne. Informácie získané týmto spôsobom by mali tvoriť súčasť dokumentácie pre šaržu hotových výrobkov.

115. (108) Pre každý sterilizačný cyklus by sa mali viesť záznamy s uvedením času, kedy bol cyklus dokončený, tlaku, teploty a vlhkosti v komore počas procesu a koncentrácie a celkového množstva použitého plynu. Tlak a teplota sa musia zaznamenávať počas celého cyklu na diagrame. Tieto záznamy by mali tvoriť súčasť dokumentácie pre šaržu hotového lieku.

116. (109) Náklad po sterilizácii by sa mal skladovať v podmienkach riadeného vetrania, aby sa zabezpečilo, že zvyškový plyn a reakčné produkty sa znížia na limit. Tento proces je potrebné overiť.

XX. FILTROVANIE LIEKOV, KTORÉ NIE JE MOŽNÉ STERILIZOVAŤ V KONEČNOM BALENÍ

117. (110) Vykonanie sterilizačnej filtrácie nie je dostatočnou podmienkou sterilizácie, ak je možné sterilizovať výrobky v konečnom balení. Výhodná je metóda sterilizácie parou. Ak produkt nemožno sterilizovať v jeho konečnom balení, potom sa roztoky alebo kvapaliny môžu prefiltrovať cez sterilný filter s nominálnou veľkosťou pórov 0,22 µm (alebo menej) alebo cez filter s podobnou schopnosťou zadržať mikroorganizmy vo vopred sterilizovaných nádobách (balíčky). Takéto filtre dokážu odstrániť väčšinu baktérií a plesní, ale nie všetky vírusy alebo mykoplazmy. Preto treba zvážiť možnosť doplniť proces filtrácie o určitý stupeň tepelného spracovania.

118. (111) Vzhľadom na potenciálne dodatočné riziko spojené so sterilizačnou filtráciou v porovnaní s inými sterilizačnými procesmi sa tesne pred balením odporúča opätovná filtrácia cez dodatočný sterilizačný filter zadržiavajúci mikroorganizmy. Konečná sterilizačná filtrácia by sa mala vykonávať čo najbližšie k miestu balenia.

119. (112) Mali by sa používať filtre s minimálnou separáciou vlákien.

120. (113) Pred použitím sterilizačného filtra a bezprostredne po jeho použití je potrebné skontrolovať jeho neporušenosť takou metódou, ako je "bod bubliny", metóda difúzneho prúdenia alebo tlaková skúška. Validácia by mala určiť čas potrebný na prefiltrovanie roztoku daného objemu a pokles tlaku na filtri. Akékoľvek významné odchýlky od špecifikovaných parametrov počas súčasná produkcia je potrebné registrovať a testovať. Výsledky týchto kontrol musia byť zahrnuté v dokumentácii šarže. Bezprostredne po použití sa musí potvrdiť integrita kritických plynových a vzduchových filtrov. Integrita ostatných filtrov by mala byť potvrdená vo vhodných intervaloch.

121. (114) Ten istý filter by sa nemal používať dlhšie ako jeden pracovný deň, pokiaľ nie je validovaný na dlhšie používanie.

122. (115) Filter nesmie ovplyvňovať výrobok tým, že by zadržiaval jeho zložky alebo doň uvoľňoval akékoľvek látky.

XXI. KONIEC PROCESU VÝROBY STERILNÝCH VÝROBKOV

123. (116) Čiastočne zazátkované injekčné liekovky by sa po úplnom lyofilizácii mali uchovávať v zóne triedy A, kým sa definitívne nezazátkujú.

124. (117) Nádoby (primárne balenia) by sa mali zapečatiť pomocou vhodných a overených metód. Pri použití metódy tesnenia, napríklad sklenených alebo plastových ampuliek, všetky produkty podliehajú 100% kontrole integrity. V ostatných prípadoch by sa mala kontrola integrity produktu vykonávať zavedenými metódami.

125. (118) Systém uzáveru asepticky naplnených injekčných liekoviek nie je úplne neporušený, kým hliníkový uzáver (viečko) nie je nalisovaný (narolovaný) na zazátkovanej injekčnej liekovke. V tomto ohľade by sa krimpovanie uzáveru po zátke malo vykonať čo najskôr.

126. (119) veľký počet mechanické častice, krimpovacie zariadenie musí byť umiestnené oddelene a vybavené systémom odsávania vzduchu.

127. (120) Krimpovanie uzáveru injekčnej liekovky možno vykonať ako súčasť aseptického procesu s použitím sterilizovaných uzáverov alebo v prostredí čistej miestnosti mimo aseptickej oblasti. V druhom prípade by mali byť injekčné liekovky chránené triedou A, kým neopustia aseptickú oblasť, a potom by mali byť zazátkované injekčné liekovky chránené čistým vzduchom triedy A, kým na nich nie sú zalisované uzávery.

128. (121) Injekčné liekovky bez zátky alebo s posunutou zátkou sa musia odstrániť pred zalisovaním uzáveru. Ak je na zalisovanie uzáverov potrebný ľudský zásah, mala by sa použiť vhodná technológia, aby sa zabránilo priamemu kontaktu s liekovkami a minimalizovala sa mikrobiálna kontaminácia.

129. (122) Bariéry alebo izolátory môžu byť účinným prostriedkom ochrany na obmedzenie prístupu do pracovného priestoru, zabezpečenie požadovaných podmienok a minimalizovanie priameho prístupu ľudí ku krimpovacej operácii.

130. (123) Vákuovo zapečatené primárne balenia (vákuové balenia) by sa mali po vopred stanovenom časovom období testovať na zachovanie vákua.

131. (124) Primárne balenie produktov na parenterálne podávanie by sa malo kontrolovať jednotlivo (po kuse), či neobsahuje cudzie látky alebo iné nezrovnalosti v kvalite. Vizuálna kontrola by sa mala vykonávať pri stanovených úrovniach osvetlenia a pozadia pracovného poľa. Zrak operátorov vykonávajúcich vizuálnu kontrolu by sa mal pravidelne kontrolovať (ak operátori používajú okuliare, test zraku sa vykonáva s okuliarmi). Pri vizuálnej kontrole výrobkov sa odporúča pomerne často organizovať prestávky v práci operátorov. Pri použití iných metód kontroly musí byť proces kontroly validovaný, stav zariadenia musí byť pravidelne kontrolovaný. Výsledky vizuálnej kontroly by sa mali zdokumentovať.

XXII. KONTROLA KVALITY

132. (125) Testovanie sterility hotových výrobkov by sa malo považovať len za posledný krok v sérii kontrolné opatrenia zaručujúca sterilitu. Postup testu sterility sa musí validovať pre každý výrobok.

133. (126) V prípadoch, keď sa získalo povolenie na prepúšťanie sterilných produktov podľa parametrov (príloha č. 17 týchto pravidiel), je potrebné venovať osobitnú pozornosť validácii a kontrole celého technologického procesu.

134. (127) Vzorka vzoriek výrobku odobratých na testovanie sterility by mala byť reprezentatívna pre celú šaržu a musí zahŕňať vzorky odobraté z tých častí šarže, pri ktorých sa očakáva najväčšie riziko kontaminácie, najmä:

A) a) pre produkty plnené za aseptických podmienok by vzorky mali zahŕňať nádoby (primárne balenia) naplnené na začiatku a na konci výroby šarže a po akomkoľvek významnom zásahu;

b) b) pri tepelne sterilizovaných výrobkoch v ich konečnom balení sa musí zvážiť odber vzoriek z potenciálne najchladnejších častí nákladu.

Príloha č.2
k pravidlám organizácie
výroba a kontrola kvality
lieky