Правила належної виробничої практики Мінпромторг 916. Документи

не набрав чинності Редакція від 14.06.2013

Найменування документ	НАКАЗ Мінпромторгу РФ від 14.06.2013 N 916 "ПРО ЗАТВЕРДЖЕННЯ ПРАВИЛ ОРГАНІЗАЦІЇ ВИРОБНИЦТВА І КОНТРОЛЮ ЯКОСТІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ"
Вид документу	наказ, правила
Прийняв орган	мінпромторг Росії
Номер документа	916
Дата прийняття	01.01.1970
Дата редакції	14.06.2013
Номер реєстрації в Мін'юсті	29938
Дата реєстрації в Мін'юсті	10.09.2013
Статус	не набрав чинності
Публікація	На момент включення до бази документ опублікований не був
Навігатор	Примітки

НАКАЗ Мінпромторгу РФ від 14.06.2013 N 916 "ПРО ЗАТВЕРДЖЕННЯ ПРАВИЛ ОРГАНІЗАЦІЇ ВИРОБНИЦТВА І КОНТРОЛЮ ЯКОСТІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ"

Додаток 1. ВИРОБНИЦТВО СТЕРИЛЬНИХ ЛІКІВНИХ ЗАСОБІВ

I. ПРИНЦИП

1. До виробництва стерильних лікарських засобівпред'являються особливі вимоги, щоб мінімізувати ризик контамінації мікроорганізмами, частинками і пірогенами. Зазначені положення залежать від кваліфікації виробничого персоналу, його навчання та відношення до роботи. Для забезпечення якості при виробництві стерильних препаратів необхідно дотримуватися ретельно розроблених та валідованих способів виробництва та процедур. Кінцева стадія виробництва чи контроль готової продукції є єдиним засобом забезпечення стерильності чи інших показників якості продукції.

2. Детальні методи визначення чистоти повітря, поверхонь та інших об'єктів моніторингу з мікроорганізмів та частинок визначено нормативними правовими актами Російської Федерації.

ІІ. ЗАГАЛЬНІ ВИМОГИ

3. (1) Стерильну продукцію необхідно виробляти у чистих зонах, доступ до яких персоналу та (або) надходження обладнання, вихідної сировини та пакувальних матеріалів повинні здійснюватися через повітряні шлюзи. У чистих приміщеннях (зонах) повинен підтримуватись рівень чистоти, що відповідає відповідному рівню чистоти, в них необхідно подавати повітря, яке пройшло через фільтри відповідної ефективності.

4. (2) Різні операціїз підготовки компонентів, приготування продукції та наповнення повинні здійснюватися в окремих зонах (приміщеннях) усередині чистої зони (приміщення). Технологічні операції діляться на дві категорії: перша, коли продукцію піддають фінішної стерилізації (у первинній упаковці), і друга, коли операції на кількох чи всіх стадіях виконують в асептичних умовах.

5. (3) Чисті зони (приміщення) для виробництва стерильної продукції класифікуються відповідно до необхідних характеристик виробничого середовища. Кожна виробнича операція вимагає певного рівня чистоти виробничого середовища в експлуатованому стані з метою мінімізувати ризик контамінації частинками або мікроорганізмами продукту або оброблюваної вихідної сировини та матеріалів.

6. Для забезпечення відповідності вимогам "експлуатованого" стану чисті зони (приміщення) повинні бути спроектовані так, щоб забезпечити точно визначений рівень чистоти повітря в "оснащеному" стані.

7. "Обладнаний" стан - стан, у якому чисте приміщення збудовано та функціонує, технологічне обладнання повністю укомплектоване, але персонал відсутній.

8. "Експлуатований" стан - це стан, при якому чисте приміщення та технологічне обладнання функціонують у необхідному режимі із заданою кількістю працюючого персоналу.

9. Вимоги до "оснащеного" та "експлуатованого" стану повинні бути встановлені для кожного чистого приміщення або комплексу чистих приміщень.

10. Чисті зони (приміщення) при виробництві стерильних лікарських засобів поділяються на чотири класи:

Клас A – локальна зона для проведення операцій, що становлять високий ризик для якості продукції, зокрема, зони наповнення, закупорювання, зони, де ампули та флакони знаходяться у відкритому стані та виконуються з'єднання частин обладнання в асептичних умовах. Як правило, такі умови забезпечуються ламінарним потоком повітря на робочому місці. Системи ламінарного потоку повітря повинні забезпечувати рівномірну швидкість повітря в діапазоні 0,36 - 0,54 м/с ( нормативне значення) на робочій поверхні, що знаходиться у відкритій чистій зоні. Підтримка ламінарності має бути доведена та провалідована. У закритих ізоляторах та боксах з рукавичками допускається використовувати односпрямований потік повітря з меншими швидкостями;

Клас B - зона, що безпосередньо оточує зону класу A, призначену для асептичного приготування та наповнення;

класи C і D – чисті зони для виконання менш критичних стадій виробництва стерильної продукції.

ІІІ. КЛАСИФІКАЦІЯ ЧИСТИХ ПРИМІЩЕНЬ І ЧИСТИХ ЗОН

11. (4) Чисті приміщення та чисті зони класифікуються<*>. Підтвердження класу чистоти необхідно чітко відокремлювати від моніторингу виробничого середовища під час проведення процесу. Максимально допустима концентрація аерозольних частинок кожного класу наведено у таблиці N 1.

Таблиця N 1

Зона	Максимально допустиме число частинок 1 куб. м повітря при розмірі частинок, що дорівнює або більшому
	В експлуатованому стані
	5,0 мкм	0,5 мкм	5,0 мкм
A	3 520	20	3 520	20
B	3 520	29	352 000	2 900
C	352 000	2 900	3 520 000	29 000
D	3 520 000	29 000	Не регламентується	Не регламентується

12. (5) Для цілей класифікації в зонах класу A мінімальний об'єм проби повітря, що відбирається, повинен бути не менше 1 м3 для кожної точки відбору проб. Клас A відповідає класу ISO 4.8 за показником граничної кількості частинок у повітрі розміром 5,0 мкм.

Клас B (в оснащеному стані) за кількістю аерозольних частинок відповідає класу ISO 5 за кількістю частинок обох зазначених розмірів.

Клас C (в оснащеному та експлуатованому станах) за кількістю аерозольних частинок відповідає класу ISO 7 та ISO 8 відповідно.

Клас D (в оснащеному стані) за кількістю аерозольних частинок відповідає ІСО 8.

Для підтвердження класу чистоти застосовується методика<*>, в якій регламентовані як мінімальна кількість точок для відбору проб, так і обсяг проби з урахуванням меж даного класу для кількості найбільших частинок із зазначених розмірів, а також метод оцінки отриманих даних.

<*>Довідково: ДСТУ ISO 14644-1 (EN ISO 14644-1).

13. (6) Для підтвердження класу необхідно використовувати портативні лічильники частинок з короткими трубками для відбору проб через відносно високий рівень осадження частинок розміром 5,0 мкм у дистанційних системах для відбору проб з довгими трубками. У разі систем односпрямованого потоку повітря слід використовувати ізокінетичні насадки для відбору проб.

14. (7) Підтвердження класу в експлуатованому стані допустимо проводити під час роботи або при моделюванні робочих операцій, або при наповненні поживними середовищами, як того вимагає моделювання ситуації, за якої імітуються гранично допустимі параметри ведення технологічного процесуза найнесприятливіших факторів та умов (далі - найгірший випадок)<*>.

<*>Довідково: Вказівки щодо проведення випробувань для підтвердження постійної відповідності заданому класу чистоти наведені у стандарті ДСТУ ISO 14644-2 (EN ISO 14644-2).

IV. МОНІТОРИНГ ЧИСТИХ ПРИМІЩЕНЬ І ЧИСТИХ ЗОН

15. (8) Необхідно проводити поточний моніторинг чистих приміщень та чистих зон у період їх експлуатації. Точки відбору проб для поточного моніторингу вибирають на основі аналізу ризиків та результатів, отриманих при класифікації чистих приміщень та (або) чистих зон.

16. (9) Для зон класу A моніторинг частинок повинен проводитися безперервно протягом усього критичного процесу, включаючи складання обладнання. При належному обґрунтуванні виняток становлять процеси із застосуванням забруднюючих речовин, які можуть пошкодити лічильник частинок або становити небезпеку, зокрема живі організми або радіологічна небезпека. У таких випадках моніторинг слід здійснювати під час звичайних операцій з налаштування обладнання до моменту появи ризику. Також необхідно проводити моніторинг під час моделювання операцій. У зонах класу A моніторинг повинен проводитися з такою частотою і при такому обсязі проб, що відбираються, щоб можна було зафіксувати всі втручання, випадкові події та будь-які пошкодження системи, а у разі виходу за межу попередження - підняти тривогу. Безпосередньо у місці наповнення не завжди можливо продемонструвати низькі рівні частинок розміром 5,0 мкм у процесі наповнення через утворення частинок або крапель із самого продукту.

17. (10) Рекомендується, щоб така сама система застосовувалася для зон класу B, хоча частота відбору проб може бути меншою. Важливість системи моніторингу частинок повинна бути визначена ефективністю поділу між розташованими поруч зонами класів A і B. У зонах класу B моніторинг повинен проводитися з такою частотою та відповідним обсягом проб, що відбираються, щоб можна було зафіксувати зміни рівня контамінації та будь-які погіршення роботи системи, а у випадку виходу за рівень тривоги можна було б вжити екстрених заходів.

18. (11) Системи моніторингу аерозольних частинок можуть складатися з незалежних лічильників частинок, системи послідовно розташованих точок відбору проб, приєднаних трубопроводом до одного лічильника частинок, або об'єднувати ці два підходи. При виборі систем контролю слід враховувати вимоги до розмірів частинок. При використанні віддалених систем відбору проб необхідно враховувати довжину трубок та радіуси вигинів трубок з урахуванням можливості осідання частинок трубок. При виборі системи моніторингу також необхідно враховувати будь-який ризик, що виходить від матеріалів, що використовуються в технологічному процесі, наприклад, наявність живих мікроорганізмів або радіоактивних лікарських препаратів.

19. (12) При використанні автоматизованої системипоточного моніторингу обсяг проб залежить, зазвичай, від швидкості відбору проб використовуваної системи. Обсяг проб при поточному моніторингу може відрізнятись від обсягу проб при проведенні кваліфікації чистих приміщень та чистих зон.

20. (13) У зонах класу А та В моніторинг концентрації частинок розміром 5 мкм має особливе значення, оскільки це є важливим інструментом діагностики для раннього виявлення невідповідності. Іноді показники кількості частинок розміром 5.0 мкм можуть бути помилковими через електронний шум, стороннє світло, випадковий збіг обставин та інші фактори. Однак якщо лічильник послідовно і систематично реєструє малу кількість частинок, це вказує на можливість контамінації, що вимагає розслідування. Такі випадки можуть заздалегідь вказувати на несправність системи вентиляції та кондиціонування, встановлення наповнення або свідчити про порушення правил під час налагодження обладнання або його експлуатації.

21. (14) Допустима кількість частинок для оснащеного стану, зазначена в таблиці, повинна досягатися після короткого періоду очищення тривалістю 15 - 20 хвилин (нормативне значення) за відсутності персоналу після завершення роботи.

22. (15) Моніторинг зон класу C і D в експлуатованому стані повинен здійснюватися відповідно до принципів управління ризиками для якості. Вимоги до рівня тривоги та рівня дії залежатимуть від характеру виконуваних операцій, однак у будь-якому випадку має бути досягнуто рекомендованого значення "періоду очищення".

23. (16) Інші показники, такі як температура та відносна вологість, залежать від продукції та характеру виконуваних операцій. Ці параметри не повинні впливати на встановлені нормативи чистоти.

24. (17) Приклади операцій, які слід виконувати в зонах з різними класами чистоти, наведено в таблиці N 2, а також у пунктах 35-42 цього Додатка.

Таблиця N 2

25. (18) При виконанні асептичних процесів необхідно постійно проводити мікробіологічний моніторинг з використанням седиментаційного та аспіраційного методів відбору проб повітря, відбору проб з поверхонь методом змивів тампоном та з використанням контактних пластин. Методи відбору проб, що використовуються в стані, не повинні завдавати шкоди захисту зони. Результати моніторингу повинні враховуватися під час огляду досьє на серію для видачі дозволу на випуск готової продукції. Після виконання критичних операцій необхідно проводити моніторинг поверхонь та персоналу. Також має проводитися додатковий мікробіологічний моніторинг поза технологічним процесом, зокрема, після валідації систем, очищення та дезінфекції.

Таблиця N 3

Клас	Межі мікробної контамінації, що рекомендуються (а)
	Седиментація на чашку діаметром 90 мм, ДЕЯ за 4 год (b)	Контактні пластини діаметром 55 мм, КУО/пластина	Відбиток рукавички (5 пальців), КУО/рукавичка
A	< 1	< 1	< 1	< 1
B	10	5	5	5
C	100	50	25	-
D	200	100	50	-
Примітка: (a) Наведено середні значення. (b) Окремі пластини для седиментації можуть бути експоновані менше 4 годин.

27. (20) За результатами моніторингу частинок та мікроорганізмів повинні бути встановлені відповідні межі: рівень тривоги та рівень дії. В операційних процедурах повинні бути описані дії, що коригують, у разі перевищення цих меж.

V. ІЗОЛЮЮЧА ТЕХНОЛОГІЯ

28. (21) Використання ізолюючої технології зводить до мінімуму втручання людини у виробничі зони, внаслідок чого значно знижується ризик мікробної контамінації продукції, виробленої в асептичних умовах, з виробничого середовища. Існує багато типів ізоляторів та передавальних пристроїв. Ізолятор та його комплектуючі повинні бути сконструйовані таким чином, щоб у відповідній зоні забезпечувалася потрібна якість повітря. Ізолятори, виготовлені з різних матеріалів, більшою чи меншою мірою схильні до пошкодження ізоляції та розгерметизації. Передавальні пристрої можуть бути різними: від конструкцій з одинарними або подвійними дверима до повністю герметизованих систем, що включають пристрої для стерилізації.

29. (22) Передача матеріалів всередину та назовні ізолятора є одним із найбільших потенційних джерел контамінації. Зазвичай простір усередині ізолятора є обмеженою зоною для проведення операцій, що становлять високі ризики для якості продукції. У той же час допускається, що в робочій зоні всіх таких пристроїв може бути відсутнім ламінарний потік повітря.

30. (23) Вимоги до чистоти повітря в навколишньому ізоляторі залежать від конструкції ізолятора та його призначення. Чистоту цього середовища необхідно контролювати, і для асептичного виробництва вона повинна відповідати принаймні класу чистоти D.

31. (24) Ізолятори можуть бути введені в експлуатацію лише після проведення відповідної валідації. Валідація повинна враховувати всі критичні фактори ізолюючої технології, зокрема якість повітря всередині та зовні ізолятора, порядок дезінфекції ізолятора, процеси передачі та цілісність ізолятора.

32. (25) Необхідно проводити безперервний моніторинг, що включає часті випробування герметичності ізолятора та вузлів "рукавички - рукава".

VI. ТЕХНОЛОГІЯ "ВИДУМАННЯ - НАПОВНЕННЯ - ГЕРМЕТИЗАЦІЯ"

33. (26) Пристрій "видування - наповнення - герметизація" являє собою пристрій спеціальної конструкції, де в одному автоматичному комплексі протягом одного безперервного технологічного циклу з термопластичного грануляту формуються упаковки, що наповнюються продуктом та герметизуються. Пристрій "видування - наповнення - герметизація", що використовується в асептичному виробництві та має зону класу A з ефективним потоком повітря, може бути встановлений принаймні в зоні класу C за умови використання одягу, що застосовується в зонах для класів A та (або) B. Виробниче середовище в оснащеному стані має відповідати встановленим нормативам за частинками та мікроорганізмами, а в експлуатованому стані – тільки за мікроорганізмами. Пристрій "видування - наповнення - герметизація", що використовується у виробництві продукції, що підлягає фінішній стерилізації, повинен встановлюватися принаймні в зоні класу D.

34. (27) З огляду на особливості зазначеної технології, необхідно звертати увагу особливу увагуна:

конструкцію та кваліфікацію обладнання;

валідацію та відтворюваність процесів "очищення на місці" та "стерилізація на місці";

- простір чистого приміщення, яке є виробничим середовищем для розміщеного там обладнання;

навчання операторів та їх одяг;

Дії у критичній зоні обладнання, включаючи виконання приєднань та складання в асептичних умовах до початку наповнення.

VII. ПРОДУКЦІЯ, ПІДВЕРДЖЕНА ФІНІШНОЇ СТЕРИЛІЗАЦІЇ

35. (28) Підготовка компонентів первинної упаковки та інших матеріалів та виробництво більшості видів продукції повинні проводитись у виробничому середовищі, принаймні, класу D, щоб забезпечити досить низький рівень ризиків контамінації частинками та мікроорганізмами, придатний для фільтрації та стерилізації. Якщо мікробна контамінація становить високі або особливі ризики для продукції (зокрема, коли продукція є гарним живильним середовищем для зростання мікроорганізмів або її стерилізації передує тривалий період часу, або технологічний процес ведеться здебільшого у відкритих ємностях), приготування слід здійснювати у виробничому середовищі класу C.

36. (29) Наповнення продуктами, що підлягають фінішній стерилізації, повинно проводитись у виробничому середовищі, принаймні, класу C.

37. (30) При підвищеному ризику контамінації продукту від виробничого середовища, зокрема, якщо операції наповнення проходять повільно або упаковки мають широке горло, або їх необхідно тримати відкритими більше кількох секунд до герметизації, наповнення має проводитися в зоні класу A з навколишнім середовищем, принаймні, класу C. Приготування та фасування мазей, кремів, суспензій та емульсій перед фінішною стерилізацією необхідно, як правило, здійснювати у виробничому середовищі класу C.

VIII. АСЕПТИЧНЕ ВИРОБНИЦТВО

38. (31) Операції з компонентами первинної упаковки та іншими матеріалами після миття повинні проводитися у виробничому середовищі принаймні класу D. Обробку стерильної вихідної сировини та компонентів, якщо надалі не передбачена стерилізація або стерилізуюча фільтрація, необхідно здійснювати у робочій зоні класу A із виробничим середовищем класу B.

39. (32) Приготування розчинів, які під час технологічного процесу підлягають стерилізуючій фільтрації, повинно проводитись у виробничому середовищі класу C. Якщо стерилізуюча фільтрація не проводиться, то підготовка матеріалів та виробництво продукції повинні здійснюватися у робочій зоні класу A з виробничим середовищем класу B.

40. (33) Обробку та наповнення продукції, приготовленої в асептичних умовах, необхідно проводити в робочій зоні класу А з виробничим середовищем класу В.

41. (34) Передачу (транспортування) не остаточно закупорених первинних упаковок з продукцією, наприклад, ліофілізованою, до завершення процесу закупорювання необхідно здійснювати або в зоні класу A, що знаходиться у виробничому середовищі класу B, або у герметичних передавальних контейнерах у виробничому середовищі класу .

42. (35) Приготування та наповнення стерильних мазей, кремів, суспензій та емульсій необхідно здійснювати в зоні класу A, що знаходиться у виробничому середовищі класу B, якщо продукція знаходиться у відкритих ємностях і надалі не піддається стерилізуючій фільтрації.

IX. ПЕРСОНАЛ

43. (36) У чистих зонах допускається перебування лише мінімально необхідної кількості персоналу, що є особливо важливим для асептичного виробництва. Перевірки та контрольні операції, за наявності можливості, слід проводити, перебуваючи за межами чистих зон.

44. (37) Весь персонал (зокрема персонал, зайнятий очищенням та технічним обслуговуванням), що працює в таких зонах, повинен проходити регулярне навчання з питань належного виробництва стерильної продукції, включаючи питання гігієни та основи мікробіології. Якщо існує необхідність того, щоб сторонні особи, які не пройшли такого навчання (наприклад, будівельники або налагоджувачі обладнання, що працюють за договором), перебували в чистому приміщенні, то зазначені особи повинні пройти докладний інструктаж і за ними має бути встановлене суворе спостереження.

45. (38) Вхід у зони стерильного виробництва персоналу, який працює із сировиною з тканин тварин або культурами мікроорганізмів, що не використовуються в поточному технологічному процесі, допускається лише у випадку, якщо персонал дотримується встановлених процедур щодо входу.

46. ​​(39) Необхідно виконувати вимоги до особистої гігієни та чистоти. Персонал, зайнятий у виробництві стерильних лікарських засобів, повинен бути проінструктований про те, що він зобов'язаний повідомляти про будь-які обставини, що можуть бути причиною поширення неприпустимої кількості або видів контамінантів; у разі виникнення таких обставин необхідні періодичні медичні огляди працівників. Дії, які необхідно зробити щодо персоналу, який може стати джерелом мікробної контамінації, повинні визначатися спеціально призначеною особою, яка має необхідні повноваження.

47. (40) У чистих зонах забороняється носити наручний годинник та ювелірні прикрасиі використовувати косметику.

48. (41) Перевдягатися та митися необхідно відповідно до затверджених виробником інструкцій, розроблених таким чином, щоб мінімізувати ризик контамінації одягу для роботи в чистих зонах або внесення контамінантів у чисті зони.

49. (42) Одяг та його якість повинні відповідати технологічному процесу та класу робочої зони. Її треба носити те щоб забезпечити захист продукції від контамінації.

50. (43) Опис необхідного одягу для кожного класу чистоти приміщень наведено нижче:

Клас D: волосся, а також борода та вуса (за наявності) повинні бути закриті. Необхідно носити звичайний захисний костюм та відповідне взуття чи бахили. Повинні бути вжиті відповідні заходи для запобігання будь-якій контамінації чистої зони ззовні;

клас C: волосся, а також борода і вуса (за наявності) повинні бути закриті. Необхідно носити комбінезон або брючний костюм, який щільно облягає зап'ястя і має високий комір, а також відповідне взуття або бахіли. Від одягу та взуття практично не повинні відокремлюватися волокна чи частинки;

Клас A/B: головний убір повинен повністю закривати волосся, а також бороду і вуса (за наявності), і повинен бути вставлений у комір костюма, на обличчі необхідно носити маску для запобігання поширенню крапельок. Також необхідно носити відповідним чином простерилізовані та неопудрені гумові або пластикові рукавички та простерилізоване або продезінфіковане взуття. Нижні краї штанин мають бути заправлені всередину взуття, а рукави одягу – у рукавички. Захисний одяг практично не повинен виділяти волокон або частинок і повинен затримувати частинки, що відокремлюються від тіла.

51. (44) Вуличний одяг забороняється вносити в кімнати для перевдягання, які ведуть до приміщень класів B та C. Кожен працівник у зоні класу A/B повинен бути забезпечений чистим стерильним (простерилізованим або таким, що пройшов відповідний санітарний обробіток) захисним одягом на кожну . Рукавички під час роботи необхідно регулярно дезінфікувати. Маски та рукавички необхідно міняти принаймні кожну зміну.

52. (45) Одяг для чистих приміщень необхідно очищати та обробляти таким чином, щоб він згодом не ставав причиною контамінації. Ці операції повинні виконуватись відповідно до затверджених інструкцій. Для підготовки такого одягу бажано мати окремі пральні. Неправильне оброблення одягу ушкоджує волокна тканини, що збільшує ризик відділення частинок.

X. ПРИМІЩЕННЯ

53. (46) У чистих зонах усі відкриті поверхні повинні бути гладкими, непроникними та неушкодженими, щоб мінімізувати утворення та накопичення частинок або мікроорганізмів, а також дозволяти багаторазово застосовувати миючі та при необхідності дезінфікуючі засоби.

54. (47) Для зменшення накопичення пилу та полегшення збирання в приміщеннях не повинно бути не піддаються очищенню заглиблень і повинно бути якнайменше виступаючих країв, полиць, шаф та обладнання. Двері мають бути сконструйовані без заглиблень, недоступних для очищення, використовувати розсувні двері небажано.

55. (48) Підвісні стелі повинні бути герметичними з метою запобігання попаданню контамінантів із простору над ними.

56. (49) Монтаж трубопроводів, повітроводів та іншого обладнання необхідно виконувати так, щоб не було заглиблень та незакритих отворів, а також були відсутні поверхні, не доступні для очищення.

57. (50) Забороняється встановлювати раковини та сливи в зонах класу А та В, що використовуються для асептичного виробництва. В інших зонах необхідно передбачати розрив струменя між обладнанням та каналізаційною трубою (воронкою). Стоки в підлозі в чистих кімнатах з нижчим класом чистоти повинні бути забезпечені сифонами або гідрозатворами для запобігання зворотному потоку.

58. (51) Кімнати для перевдягання повинні бути сконструйовані як повітряні шлюзи і використовуватися для забезпечення фізичного поділу різних етапів зміни одягу і, таким чином, зводити до мінімуму контамінацію захисного одягу мікроорганізмами та частинками. Вони повинні ефективно обтікати відфільтрованим повітрям. Зона перед виходом з кімнати (приміщення) для переодягання в оснащеному стані повинна мати той самий клас чистоти, що й зона, в яку вона веде. У деяких випадках для входу в чисті зони та виходу з них доцільно мати окремі кімнати (приміщення) для перевдягання. Як правило, пристрої для миття рук повинні бути лише на початку кімнат для перевдягання.

59. (52) Обидві двері повітряного шлюзу не можуть бути відчинені одночасно. Для запобігання одночасному відкриванню більше однієї двері повинна працювати блокувальна система або система візуального та (або) звукового попередження.

60. (53) Подача відфільтрованого повітря має підтримувати позитивний перепад тиску щодо виробничих зон з нижчим класом за всіх робочих умов, а повітряний потік повинен ефективно обтікати зону. Суміжні приміщення з різними класами чистоти повинні мати різницю тиску 10 - 15 Па (нормативне значення). Особливу увагу слід приділяти захисту зони найбільших ризиків якості продукції, тобто виробничому середовищі, безпосереднього впливу якої піддається продукція чи очищені компоненти, контактують з продукцією. Допускаються різні варіанти щодо подачі повітря та перепаду тисків, які можуть бути потрібні через присутність деяких матеріалів, зокрема, патогенних, високотоксичних, радіоактивних або живих вірусів або бактеріальних матеріалів, або препаратів з них. Для деяких операцій може бути потрібна деконтамінація приміщень та обладнання та обробка повітря, що видаляється з чистої зони.

61. (54) Необхідно підтвердити, що напрям повітряних потоків не становить ризиків для контамінації продукту, у тому числі слід переконатися, що в зону, що становить найбільші ризики для якості продукту, з повітряним потоком не надходять частки, джерелами виділення яких є обслуговуючий персонал, що виконується операція або обладнання.

62. (55) Повинна бути передбачена система аварійного сповіщення про відмову системи вентиляції. Якщо різниця в тиску між двома приміщеннями критична, між ними необхідно встановити датчики перепаду тиску. Значення перепаду тиску необхідно регулярно записувати або оформляти документально в інший спосіб.

XI. ОБЛАДНАННЯ

63. (56) Не допускається, щоб через перегородку, що відокремлює зону класу A або B від виробничої зони з нижчою чистотою повітря, проходила стрічка конвеєра, за винятком випадків, коли сама стрічка зазнає безперервної стерилізації (наприклад, у стерилізаційному тунелі).

64. (57) Обладнання, фітинги (місця з'єднання) та зони обслуговування рекомендується проектувати та встановлювати таким чином, щоб роботи з обладнанням, його технічне обслуговування та ремонт можна було проводити зовні чистої зони. Якщо необхідна стерилізація, вона повинна бути проведена після максимально повного складання обладнання.

65. (58) Якщо технічне обслуговування обладнання було проведено всередині чистої зони та необхідні норми чистоти та (або) асептики були порушені під час цієї роботи, то зона повинна бути очищена, продезінфікована та (або) простерилізована (залежно від того, що підходить) ) До відновлення процесу.

66. (59) Установки для підготовки води та системи її розподілу слід проектувати, конструювати та експлуатувати так, щоб забезпечити надійне забезпечення водою відповідної якості. Їх не можна експлуатувати понад проектну потужність. Воду для ін'єкцій необхідно виробляти, зберігати і розподіляти таким чином, щоб запобігти росту мікроорганізмів, наприклад, за рахунок постійної циркуляції при температурі вище 70 °C.

67. (60) Все обладнання, таке як стерилізатори, системи обробки та фільтрації повітря, повітряні та газові фільтри, системи обробки, отримання, зберігання та розподілу води повинні підлягати валідації та плановому технічному обслуговуванню, а на їх повторне введення в експлуатацію має бути видане дозвіл особою, яка має відповідні повноваження.

XII. САНІТАРНА ОБРОБКА

68. (61) Санітарна обробка чистих зон має особливо важливе значення. Зони необхідно ретельно очищати відповідно до затвердженої виробником інструкції. У разі проведення дезінфекції слід застосовувати кілька типів дезінфікуючих засобів. Для виявлення розвитку резистентних штамів мікроорганізмів потрібно проводити регулярний контроль.

69. (62) Миючі та дезінфікуючі засоби необхідно контролювати щодо мікробіологічної чистоти. Їхні розчини необхідно тримати в попередньо очищених контейнерах (тарі) і зберігати лише протягом встановлених термінів, крім тих розчинів, які простерилізовані. Миючі та дезінфікуючі засоби, що використовуються в зонах класів A та B, перед використанням повинні бути стерильними.

70. (63) Для зниження мікробної контамінації у недоступних місцях може бути корисною фумігація чистих зон.

XIII. ТЕХНОЛОГІЧНИЙ ПРОЦЕС

71. (64) На всіх стадіях виробництва, у тому числі на стадіях, що передують стерилізації, необхідно вживати заходів, що зводять до мінімуму контамінацію.

72. (65) Виробництво лікарських засобів мікробіологічного походження або наповнення ними у зонах, що використовуються для виробництва інших лікарських засобів, не допускається. Вакцини, що містять вбиті мікроорганізми або бактеріальні екстракти, після інактивації можуть бути розфасовані в тих самих приміщеннях, що й інші стерильні лікарські засоби.

73. (66) Валідація процесів, що проводяться в асептичних умовах, повинна включати моделювання процесу з використанням живильного середовища (наповнення поживними середовищами). Поживне середовище необхідно вибирати з урахуванням лікарської форми лікарського препарату, а також селективності, прозорості, концентрації та придатності живильного середовища для стерилізації.

74. (67) Моделювання процесу має найбільш точно імітувати серійний процес асептичного виробництва і включати його послідовні критичні стадії. Також необхідно враховувати різні втручання, які можуть виникнути під час звичайного виробничого процесу, а також ситуації найгіршого випадку.

75. (68) Моделювання процесу при початковій валідації має включати три послідовні задовільні випробування для кожної зміни операторів. Надалі їх необхідно повторювати через встановлені проміжки часу, а також після будь-якої істотної зміни в системі вентиляції та кондиціювання повітря, в обладнанні, процесі чи кількості змін. Моделюючі процес випробування повинні повторюватися двічі на рік для кожної зміни операторів та кожного процесу.

76. (69) Кількість контейнерів (первинних упаковок), призначених для фасування живильних середовищ, має бути достатньою, щоб забезпечити достовірну оцінку. У разі невеликих серій кількість контейнерів для фасування поживних середовищ повинна, як мінімум, відповідати розміру серії продукції. Необхідно прагнути відсутності зростання мікроорганізмів, у своїй підлягають застосуванню такі нормы:

А) якщо наповнювали менше ніж 5 000 одиниць продукції, не повинно бути жодної контамінованої одиниці;

Б) якщо наповнювали від 5000 до 10000 одиниць продукції, то:

одна (1) контамінована одиниця є підставою для розслідування причин та повторної фасування поживних середовищ;

дві (2) контаміновані одиниці - проводиться розслідування причин та повторна валідація;

в) якщо наповнювали понад 10 000 одиниць, то:

одна (1) контамінована одиниця є підставою для розслідування причин;

дві (2) контаміновані одиниці - проводиться розслідування причин та повторна валідація.

77. (70) За будь-якої кількості первинних упаковок з живильним середовищем періодичні випадки виявлення мікробної контамінації можуть вказувати на наявність невеликих рівнів контамінантів, що має бути розслідуване. При виявленні значної мікробної контамінації необхідно розглянути можливий вплив на стерильність серій, випущених після останніх успішних випробувань з наповненням живильними середовищами.

78. (71) Необхідно забезпечити умови, за яких будь-яка валідація не створює ризику для технологічних процесів.

79. (72) Джерела водопостачання, обладнання для підготовки води та приготовлена ​​вода підлягають регулярному моніторингу на наявність хімічних та біологічних контамінантів та необхідних випадкахна ендотоксини. Результати моніторингу та будь-яких вжитих дій необхідно оформляти документально.

80. (73) У чистих зонах, особливо в процесі асептичного виробництва, діяльність персоналу повинна бути мінімальною, а його пересування має бути розміреним і контрольованим, щоб уникнути надмірного виділення частинок і мікроорганізмів, зумовленого підвищеною руховою активністю. Температура та вологість довкілляповинні бути не дуже високими, щоб не створювати дискомфорту з урахуванням властивостей одягу, що використовується.

81. (74) Мікробна контамінація вихідної сировини та матеріалів має бути мінімальною. Специфікації на них повинні включати вимоги до мікробіологічної чистоти.

82. (75) У чистих зонах необхідно мінімізувати наявність контейнерів і матеріалів, від яких можливе відділення волокон.

83. (76) Необхідно вживати заходів щодо запобігання контамінації готової продукції частинками.

84. (77) Після закінчення процесу очищення компонентів, контейнерів та обладнання з ними необхідно обходитися так, щоб не відбувалася їхня повторна контамінація.

85. (78) Інтервали часу між миттям, сушінням та стерилізацією компонентів, контейнерів та обладнання, а також між їх стерилізацією та подальшим використанням повинні бути мінімальними та мати обмеження за часом, що відповідає умовам зберігання.

86. (79) Час між початком приготування розчину та його стерилізацією або стерилізуючою фільтрацією має бути мінімальним. Для кожного виду продукції необхідно встановити максимально допустимий час з урахуванням її складу та встановленого порядкузберігання.

87. (80) Перед стерилізацією необхідно контролювати рівень мікробної контамінації. Повинні бути встановлені робочі межі контамінації безпосередньо перед стерилізацією, які співвідносяться з ефективністю методу, що використовується. Рівень мікробної контамінації необхідно кількісно визначати для кожної серії як продукції, наповненої асептичних умовах, так і продукції, що піддається фінішної стерилізації. Якщо для лікарських засобів, що піддаються фінішній стерилізації, встановлені жорсткіші параметри стерилізації, рівень мікробної контамінації можна контролювати лише через відповідні інтервали часу згідно з графіком. При використанні систем випуску за параметрами визначення мікробної контамінації необхідно проводити для кожної серії та розглядати як випробування у процесі виробництва. При необхідності повинен здійснюватись контроль рівня ендотоксинів. Всі розчини, особливо інфузійні рідини великого об'єму, необхідно піддавати фільтрації, що стерилізує, по можливості безпосередньо перед наповненням.

88. (81) Компоненти, контейнери, обладнання та будь-які інші предмети, необхідні в чистій зоні, особливо при роботі в асептичних умовах, повинні бути простерилізовані та передані туди через вмонтований у стіну прохідний стерилізатор з двостороннім доступом або іншим способом, що запобігає контамінації. Негорючі гази повинні проходити через фільтри, що затримують мікроорганізми.

89. (82) Ефективність будь-якого нового процесу має бути підтверджена під час валідації, яку необхідно регулярно повторювати відповідно до плану, що враховує графік експлуатації, а також за будь-якої значної зміни в процесі або обладнанні.

XIV. Стерилізація

90. (83) Усі процеси стерилізації мають пройти валідацію. Особлива увага необхідна, якщо метод стерилізації, що застосовується, не описаний у Державній фармакопеї Російської Федерації або використовується для продукту, що не є простим водним або масляним розчином. Переважним є метод термічної стерилізації. У будь-якому випадку метод стерилізації повинен відповідати ліцензії на виробництво та реєстраційному досьє.

91. (84) Перед вибором будь-якого процесу стерилізації необхідно продемонструвати за допомогою фізичних вимірювань і, якщо можливо, біологічних індикаторів, що він підходить для даної продукції та ефективний для досягнення необхідних умовстерилізації у всіх частинах кожного типу завантаження. Валідацію процесу необхідно повторювати через встановлені графіком проміжки, але не рідше одного разу на рік, а також завжди у разі внесення істотних змін обладнання. Необхідно зберігати записи з результатами.

92. (85) Для ефективної стерилізації весь матеріал в цілому повинен бути підданий необхідної обробці, а процес організований таким чином, щоб гарантувати, що належна ефективність буде досягнута.

93. (86) Для всіх процесів стерилізації повинні бути розроблені та пройти валідацію способи завантаження.

94. (87) Застосування біологічних індикаторів слід розглядати лише як додатковий метод контролю стерилізації. Біологічні індикатори необхідно зберігати та використовувати відповідно до інструкцій виробника, а їх якість контролювати методами позитивного контролю. У разі використання біологічних індикаторів необхідно вжити суворих заходів, що запобігають мікробній контамінації від самих індикаторів.

95. (88) Повинні бути чітко визначені заходи, що забезпечують розподіл продукції, що пройшла і не пройшла стерилізацію. На кожному кошику, лотку або іншій ємності для продукції або компонентів має бути чітка етикетка з найменуванням матеріалу, номером серії та зазначенням, чи він пройшов стерилізацію чи ні. При необхідності можуть бути використані такі індикатори, як автоклавна стрічка, для вказівки того, чи серія (або частина серії) пройшла процес стерилізації, проте вони не дають достовірного підтвердження того, чи справді серія стерильна.

96. (89) Для кожного циклу стерилізації необхідно складати записи, які мають бути затверджені в рамках процедури видачі дозволу на випуск серії.

XV. ТЕРМІЧНА СТЕРИЛІЗАЦІЯ

97. (90) Кожен цикл термічної стерилізації повинен бути записаний у вигляді діаграми в координатах час-температура у досить великому масштабі або бути зареєстрований за допомогою іншого відповідного обладнання, що має необхідну правильність та точність. Місце розташування температурних датчиків, що використовуються для контролю та (або) запису, має бути визначено під час валідації та у разі потреби також перевірено за допомогою іншого незалежного температурного датчика, розташованого в тому самому місці.

98. (91) Дозволяється використовувати хімічні та біологічні індикатори, але вони не повинні замінювати проведення фізичних вимірювань.

99. (92) Повинний бути достатній час, щоб весь обсяг завантаження досягнув необхідної температури до початку відліку часу стерилізації. Цей період повинен бути визначений для кожного типу завантаження, що стерилізується.

100. (93) Після завершення високотемпературної фази циклу термічної стерилізації повинні бути вжиті запобіжні заходи, що запобігають контамінації простерилізованого завантаження під час охолодження. Будь-яка охолодна рідина або газ, що контактують з продукцією, повинні бути простерилізовані, крім випадків, коли можливість використання негерметичних упаковок виключена та наведені відповідні докази.

XVI. Стерилізація парою

101. (94) При стерилізації парою необхідно контролювати температуру та тиск. Рекомендується, щоб засоби управління були незалежними від засобів контролю та записуючих пристроїв. Якщо для цієї мети використовуються автоматичні системиуправління та контролю, вони повинні пройти валідацію, щоб гарантувати їхню відповідність вимогам до критичного процесу. Порушення під час процесу повинні реєструватися системою та перебувати під наглядом оператора. У процесі стерилізації показання незалежного датчика температури необхідно постійно звіряти з даними діаграми записуючого пристрою. Для стерилізаторів, що мають стік у дні камери, може виникнути необхідність реєстрації температури у цій точці протягом усього циклу стерилізації. Якщо цикл стерилізації входить етап вакуумування, необхідно регулярно проводити перевірки камери на герметичність.

102. (95) Стерилізовані предмети, що не знаходяться в герметичних упаковках, повинні бути загорнуті в матеріал, що пропускає повітря та пару, але запобігає повторній контамінації цих предметів після стерилізації. Необхідно забезпечити контакт всіх частин завантаження зі стерилізуючим агентом при заданих температурі та часі.

103. (96) Необхідно забезпечити, щоб для стерилізації застосовувалася пара належної якості, що не містить такої кількості домішок, яка могла б викликати контамінацію продукції або обладнання.

XVII. СУХОЖАРОВА СТЕРИЛІЗАЦІЯ

104. (97) При сухожаровій стерилізації повинні бути передбачені циркуляція повітря всередині камери та підтримання надлишкового тиску для запобігання попаданню всередину нестерильного повітря. Будь-яке повітря, що поступає всередину, повинен проходити через фільтри високої ефективності (HEPA-фільтр). Якщо стерилізація передбачає усунення пірогенів, то, як частина валідації, повинні бути проведені випробування з навмисним використанням ендотоксинів.

XVIII. РАДІАЦІЙНА СТЕРИЛІЗАЦІЯ

105. (98) Радіаційну стерилізацію використовують головним чином для стерилізації термочутливих матеріалів та продукції. Багато лікарських засобів і деякі пакувальні матеріали чутливі до іонізуючого випромінювання, отже, цей метод припустимо лише тоді, коли експериментально підтверджено відсутність шкідливого впливу продукцію. Як правило, опромінення ультрафіолетовим випромінюванням не є прийнятним методом стерилізації.

106. (99) Під час процесу стерилізації має проводитися вимірювання поглиненої дози іонізуючого випромінювання. Для цього слід використовувати дозиметри, показання яких не залежать від використовуваної потужності дози випромінювання, але забезпечують кількісну реєстрацію дози випромінювання, поглинену самою продукцією. Дозиметри повинні бути розміщені серед завантаження в достатній кількості і на досить близькій відстані один від одного, щоб гарантувати наявність дозиметрів у всіх місцях, що опромінюються. Пластмасові дозиметри повинні застосовуватися лише в межах терміну дії їх калібрування. Покази дозиметрів слід знімати протягом короткого відрізка часу після опромінення.

107. (100) Як засіб додаткового контролю можуть використовуватися біологічні індикатори.

108. (101) Процедури валідації повинні гарантувати, що враховано вплив різної щільності укладання продукції, що стерилізується.

109. (102) Процедури поводження з матеріалами повинні запобігати переплутуванню між опроміненими та неопроміненими матеріалами. На кожну упаковку повинні бути нанесені чутливі до випромінювання колірні індикатори для того, щоб розрізняти упаковки, що пройшли та не пройшли опромінення.

110. (103) Сумарна поглинена доза випромінювання має бути набрана протягом часу, відведеного на процес стерилізації.

ХІХ. Стерилізація оксидом етилену

111. (104) Цей метод може бути використаний тільки тоді, коли неможливе використання іншого способу. Під час валідації процесу має бути доведено, що немає ушкоджуючого впливу на продукцію, а передбачені для дегазації умови та час такі, що кількість залишкового газу та продуктів реакції буде перебувати в допустимих межах, встановлених для даного виду продукції або матеріалу.

112. (105) Істотне значення має безпосередній контакт між газом та мікроорганізмами. Необхідно вжити запобіжних заходів від включення мікроорганізмів в матеріал (наприклад, в кристали або висушений білок). Вигляд та кількість пакувальних матеріалів можуть суттєво вплинути на процес.

113. (106) Перед обробкою газом повинна бути забезпечена відповідність вологості та температури матеріалів вимогам процесу. Потрібний для цього час має бути мінімальним.

114. (107) Кожен цикл стерилізації повинен контролюватись за допомогою відповідних біологічних індикаторів, необхідна кількість яких має бути рівномірно розподілена по всьому завантаженню. Отримана у своїй інформація має становити частину досьє на серію готової продукції.

115. (108) Для кожного циклу стерилізації повинні бути оформлені записи із зазначенням часу повного завершення циклу, тиску, температури та вологості в камері під час процесу, а також концентрації та загальної кількості використаного газу. Тиск та температуру необхідно реєструвати протягом усього циклу на діаграмі. Ці записи мають становити частину досьє на серію готової продукції.

116. (109) Завантаження після стерилізації необхідно зберігати під контролем в умовах вентиляції, щоб забезпечити зниження вмісту залишкового газу та продуктів реакції до встановленої межі. Цей процес має пройти валідацію.

XX. ФІЛЬТРАЦІЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ, ЯКІ НЕ МОЖУТЬ БУТИ ПРОСТЕРИЛІЗОВАНІ В ІНЦЕЛЬНОМУ ПАКУВАННІ

117. (110) Проведення фільтрації, що стерилізує, не є достатньою умовою стерилізації, якщо можливе проведення стерилізації продукції в остаточній упаковці. Переважним є метод стерилізації парою. Якщо продукція не може бути простерилізована в остаточній упаковці, то розчини або рідини можуть бути профільтровані через стерильний фільтр з номінальним розміром пор 0,22 мкм (або менше) або через фільтр з аналогічною здатністю затримувати мікроорганізми попередньо простерилізовані контейнери (упаковки). Такі фільтри можуть видаляти більшість бактерій та цвілевих грибів, але не всі віруси чи мікоплазми. Тому має бути розглянута можливість доповнення процесу фільтрації термічною обробкою певного ступеня.

118. (111) У зв'язку з тим, що при стерилізуючій фільтрації порівняно з іншими процесами стерилізації існує потенційний додатковий ризик, безпосередньо перед фасуванням рекомендується повторна фільтрація через додатковий стерилізуючий фільтр, що затримує мікроорганізми. Останню стерилізуючу фільтрацію необхідно здійснювати якомога ближче до місця фасування.

119. (112) Необхідно використовувати фільтри з мінімальним відділенням волокон.

120. (113) Перед використанням стерилізуючого фільтра та відразу після його використання необхідно перевіряти його цілісність таким методом, як "точка бульбашки", методом дифузійного потоку або випробуванням під тиском. При валідації повинні визначатися час, необхідний фільтрації розчину заданого об'єму, і перепад тисків на фільтрі. Будь-які суттєві відхилення від зазначених параметрів під час поточного виробництва необхідно реєструвати та досліджувати. Результати цих перевірок мають бути включені у досьє на серію продукції. Відразу після використання необхідно підтверджувати цілісність критичних газових та повітряних фільтрів. Цілісність інших фільтрів має підтверджуватись через відповідні інтервали часу.

121. (114) Не дозволяється використовувати один і той же фільтр протягом більш ніж одного робочого дня, за винятком випадків, коли можливість більш тривалого його використання підтверджена валідацією.

122. (115) Фільтр не повинен впливати на продукцію, затримуючи її інгредієнти або виділяючи будь-які речовини.

ХХІ. ЗАКІНЧЕННЯ ПРОЦЕСУ ВИРОБНИЦТВА СТЕРИЛЬНОЇ ПРОДУКЦІЇ

123. (116) Частково закупорені флакони після завершення ліофільного висушування повинні знаходитися в зоні класу A до їх остаточного закупорювання пробкою.

124. (117) Контейнери (первинні упаковки) повинні бути закупорені відповідними способами, що пройшли валідацію. При використанні методу запаювання, наприклад, скляних або пластмасових ампул, вся продукція підлягає 100% контролю на цілісність. В інших випадках контроль цілісності продукції повинен проводитись встановленими методами.

125. (118) Система закупорювання флаконів, наповнених в асептичних умовах, не є повністю цілісною доти, доки на закупореному пробкою флаконі не буде обтиснутий (закатаний) алюмінієвий ковпачок (кришка). У зв'язку з цим обжим ковпачка після закупорювання пробкою необхідно виконувати якомога раніше.

126. (119) Оскільки при обтиску ковпачків може виділятися велика кількістьмеханічних частинок, обладнання для обтиску необхідно розміщувати окремо та забезпечувати системою витяжки повітря.

127. (120) Обтискання ковпачків на флаконах може проводитися як частина асептичного процесу з використанням простерилізованих ковпачків або в умовах чистого приміщення поза асептичною зоною. В останньому випадку флакони повинні бути захищені зоною класу A, поки не залишать асептичну зону, і надалі закупорені пробками флакони повинні бути захищені шляхом подачі чистого повітря класу A, доки на них не обтиснуть ковпачки.

128. (121) Флакони без пробки або зі зміщеною пробкою необхідно видаляти до обтиску ковпачка. Якщо при обтиску ковпачків необхідне втручання людини, для виключення прямого контакту з флаконами та мінімізації мікробної контамінації повинна використовуватися відповідна технологія.

129. (122) Ефективним засобом захисту можуть бути бар'єри або ізолятори, що обмежують доступ до робочу зону, що забезпечують необхідні умови та зводять до мінімуму прямий доступ людини до операції обтиску.

130. (123) Первинні упаковки, герметизовані під вакуумом (вакуумні упаковки), повинні перевірятися на збереження вакууму після попередньо визначеного проміжку часу.

131. (124) Первинні упаковки з продукцією для парентерального введення необхідно перевіряти індивідуально (поштучно) на наявність сторонніх включень або інших невідповідностей щодо якості. Візуальний контроль повинен проводитись при встановлених рівнях освітленості та фоні робочого поля. Необхідно регулярно перевіряти зір операторів, які виконують візуальний контроль (якщо оператори використовують окуляри, то перевірка зору проводиться в окулярах). У результаті візуального контролю продукції рекомендується досить часто організовувати перерви у роботі операторів. При використанні інших методів контролю, процес контролю необхідно валідувати, стан обладнання необхідно періодично перевіряти. Результати візуального контролю мають бути оформлені документально.

XXII. КОНТРОЛЬ ЯКОСТІ

132. (125) Випробування готових продуктів на стерильність слід розглядати лише як завершальний етап у серії контрольних заходів, що гарантують стерильність. Методика випробування на стерильність має бути валідована для кожного продукту.

133. (126) У випадках, коли отримано дозвіл на випуск стерильної продукції за параметрами (Додаток N 17 до цих Правил), особлива увага має приділятися валідації та контролю всього технологічного процесу.

134. (127) Вибірка зразків продукції, які були відібрані для проведення випробування на стерильність, має бути репрезентативною для всієї серії та обов'язково включати зразки, відібрані з тих частин серії, для яких передбачається найбільший ризик контамінації, зокрема:

А) (a) для продуктів, наповнених в асептичних умовах, зразки повинні включати контейнери (первинні упаковки), які відбувалися наповнення на початку і в кінці виробництва серії, а також після будь-якого значного втручання;

б) (b) для продуктів, що пройшли термічну стерилізацію в остаточній упаковці, слід приділити увагу добору проб з потенційно найхолодніших частин завантаження.

Додаток N 2
до Правил організації
виробництва та контролю якості
лікарських засобів

Наказ Мінпромторгу Росії від 14.06.2013 N 916 (ред. від 18.12.2015)

ПРО ЗАТВЕРДЖЕННЯ ПРАВИЛ ВИРОБНИЧОЇ ПРАКТИКИ(Зареєстровано у Мін'юсті Росії 10.09.2013 №29938)

• 
  Примітка адміністрації сайту: повний текстНаказу ми розміщувати не стали, за бажання його легко знайти на сайті КонсультантПлюс. Про препарати для клінічних досліджень йдеться лише у Додатку 13.

Додаток N 13

до Правил належної

виробничої практики
ЛІКАРСЬКІ ПРЕПАРАТИ ДЛЯ КЛІНІЧНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ
I. ПРИНЦИП
1. Лікарські препарати для клінічних досліджень повинні бути виконані відповідно до цихПравилами та з урахуванням положень відповідних нормативних правових актів України залежно від стадії розробки лікарського препарату. p align="justify"> Методи роботи повинні бути гнучкими, щоб забезпечувати можливість внесення змін у міру розширення знань про процес, і повинні відповідати стадії розробки лікарського препарату.

2. При клінічних дослідженнях можуть виникнути додаткові ризики для пацієнтів, що беруть участь у них, порівняно з ризиками для тих пацієнтів, які приймають зареєстровані лікарські препарати.

3. Застосування реальнихПравил до виробництва досліджуваних лікарських препаратів спрямовано виключення ризиків для пацієнтів, і навіть те що, щоб результати клінічних досліджень не вплинули недостатні безпеку, якість чи ефективність лікарського препарату, що є наслідком його неналежного виробництва.

4. У рівній мірі ці вимоги призначені для забезпечення сталості від серії до серії одного і того ж досліджуваного лікарського препарату, що використовується в одному або різних клінічних дослідженнях, а також документального оформленнята обґрунтування змін у процесі розробки такого лікарського препарату.

5. Виробництво досліджуваних лікарських препаратів пов'язане з додатковою складністю порівняно з виробництвом зареєстрованих лікарських препаратів через відсутність встановлених процедур, існуючих відмінностей у схемах клінічних досліджень та, як наслідок, різних вимог до упаковок, необхідності рандомізації та кодування (маскування, використання "сліпого" методу), а також через великий ризик перехресної контамінації та переплутування лікарських препаратів. Крім того, дані про ефективність та токсичність лікарського препарату можуть бути неповними, валідація процесу може бути неповною або можуть використовуватись зареєстровані лікарські препарати, які були перепаковані або певним чином модифіковані. Персонал виробника повинен пройти підготовку із застосування справжніхПравил щодо досліджуваних лікарських засобів. Повинна бути встановлена ​​взаємодія зі спонсорами клінічних досліджень, які відповідальні за організацію клінічних досліджень, включаючи якість досліджуваних лікарських препаратів. Зростання складності технологічних процесів вимагає застосування високоефективної фармацевтичної системи якості.

6. Цим Додатком також встановлені вимоги до оформлення замовлень, відвантаження, транспортування та повернення лікарських препаратів, призначених для клінічних досліджень.
Лікарські препарати, що не досліджуються
7. Пацієнтам можуть бути надані лікарські препарати, які не є досліджуваними препаратами, плацебо чи препаратами порівняння. Такі лікарські препарати можуть застосовуватися як супутня терапія або для надання медичної допомоги з метою профілактики, діагностики або лікування та (або) внаслідок необхідності забезпечення пацієнтам медичного догляду. Такі препарати також можна застосовувати відповідно до протоколу клінічного дослідження з метою стимулювання фізіологічної реакції. Ці лікарські препарати є досліджуваними лікарськими препаратами і може бути надані спонсором чи дослідником. Спонсор повинен гарантувати, що ці лікарські препарати відповідають заяві про видачу дозволу на проведення клінічного дослідження та мають необхідну для мети дослідження якість. При цьому він повинен взяти до уваги джерело лікарських препаратів, чи є такі лікарські препарати зареєстрованими і чи вони перепаковані. Рекомендується залучати до цієї роботи уповноважену особу та враховувати її думку.
Ліцензування виробництва та підготовка до застосування
8. Як повне виробництво, так і окремі стадії виробництва досліджуваних лікарських засобів, а також різні процесиїх поділ, упаковка або їх передача підлягають ліцензуванню. Ліцензія на виробництво лікарських засобів не потрібна для підготовки до застосування досліджуваних лікарських засобів у медичних організаціях.

9. У межах зазначених положень під підготовкою до застосування розуміється простий процес, такий як:

розчинення або диспергування досліджуваного лікарського препарату для його введення пацієнту;

розведення або змішування досліджуваних лікарських препаратів з іншою речовиною (речовинами), використовуваного як носій з метою введення лікарського препарату.

10. Змішування кількох інгредієнтів разом, включаючи діючу речовину, з метою одержання досліджуваного лікарського засобу не є підготовкою до застосування.

11. Досліджуваний лікарський препарат має бути до процесу підготовки до застосування.

12. Процес підготовки до застосування рекомендується здійснювати безпосередньо перед введенням.

13. Такий процес повинен бути викладений у заяві про видачу дозволу на проведення клінічного дослідження та (або) досьє досліджуваного лікарського препарату та у протоколі клінічного дослідження або у відповідній інструкції, що є у медичній організації.
ІІ. ТЕРМІНИ ТА ВИЗНАЧЕННЯ
14. Для цілей цього Додатка використовуються такі основні поняття:

досьє на лікарський препарат - комплект документів, що містять всю інформацію (або посилання на відповідні документи), необхідну для складання докладних інструкцій з виробництва, упаковки, контролю якості, видачі дозволу на випуск серії та відвантаження лікарського препарату, що досліджується;

замовлення - завдання на виробництво, упаковку та (або) доставку певної кількості одиниць досліджуваних лікарських препаратів;

імпортер досліджуваного лікарського засобу - особа, яка має право на імпорт досліджуваного лікарського препарату, оформлена відповідно до нормативних правових актів Російської Федерації;

дослідник - фізична особа, несуча відповідальністьза проведення клінічного дослідження у медичній організації. У разі проведення дослідження у медичній організації групою осіб дослідником (названим також головним дослідником) є керівник групи;

Досліджуваний лікарський препарат - лікарський препарат або плацебо, що досліджуються або використовуються як препарат порівняння при проведенні клінічного дослідження. До досліджуваних лікарських препаратів відносяться також вже зареєстровані лікарські препарати, якщо спосіб їх застосування або виробництва (лікарська форма або упаковка) відрізняється від зареєстрованого, а також у разі їх використання за схваленими показаннями або для отримання додаткової інформації про вже зареєстровану лікарську форму;

клінічне дослідження - будь-яке дослідження, яке проводиться за участю людини як суб'єкта для виявлення або підтвердження клінічних, фармакологічних та (або) інших фармакодинамічних ефектів досліджуваного(их) лікарського(их) препарату(ів) та (або) для виявлення небажаних реакцій на нього ( них), та (або) для вивчення його (їх) всмоктування, розподілу, метаболізму та виведення з метою оцінки його (їх) безпеки та (або) ефективності;

відвантаження - операції з упаковки для відвантаження та транспортування замовлених досліджуваних лікарських препаратів;

препарат порівняння – досліджуваний лікарський препарат або зареєстрований лікарський препарат (для активного контролю) або плацебо, які використовуються для порівняння під час проведення клінічних досліджень;

рандомізаційний код – список, що дозволяє встановити, яку терапію з урахуванням рандомізації отримує кожен пацієнт;

рандомізація - процес розподілу пацієнтів за групами лікування або контролю випадковим чином, що дозволяє мінімізувати суб'єктивність;

"сліпий" метод ("маскування") - метод, при застосуванні якого одна або більше сторін, що беруть участь у дослідженні, не поінформовані про терапевтичне(их) призначення (призначення), що проводиться(их). Простий "сліпий" метод означає необізнаність пацієнта(ів), а подвійний "сліпий" метод - необізнаність про проведене(их) терапевтичне призначення (призначення) пацієнта(ів), дослідника(ів), спостерігачів і в деяких випадках осіб, аналізують отримані дані. Щодо досліджуваного лікарського препарату "сліпий" метод означає умисне маскування ідентичності цього лікарського препарату відповідно до інструкцій спонсора. Розкриття коду (зняття маскування) означає розкриття інформації, що дозволяє ідентифікувати замаскований раніше лікарський препарат;

спонсор - юридична особащо здійснює організацію проведення клінічного дослідження лікарського препарату для медичного застосування
ІІІ. УПРАВЛІННЯ ЯКІСТЮ
15. (1) Фармацевтична система якості, розроблена та перевірена виробником, повинна відповідати вимогам цихПравил , що належать до досліджуваних лікарських препаратів, має бути документально оформлена та доступна спонсору.

16. (2) Специфікації та технологічні інструкції на досліджувані лікарські препарати можуть змінюватися в процесі їх розробки, але при цьому необхідно забезпечити їх повний контроль та простежуваність усіх змін.
IV. ПЕРСОНАЛ
17. (3) Весь персонал, діяльність якого пов'язана з досліджуваними лікарськими засобами, має пройти відповідне навчання, пов'язане зі специфікою цього виду продукції.

18. Навіть у випадках, коли штат працівників нечисленний, для виробництва кожної серії досліджуваних лікарських засобів повинен бути визначений окремий персонал, який відповідає за виробництво та контроль якості.

19. (4) Уповноважена особа має забезпечити наявність відповідних систем, що відповідають вимогам цього Додатка. Для цього уповноважена особа повинна мати належну підготовку у галузі розробки лікарських препаратів та проведення клінічних досліджень. Керівництво для уповноваженої особи з оцінки досліджуваних лікарських засобів наведено впунктах 61 - 65 цього Додатка.
V. ПРИМІЩЕННЯ ТА ОБЛАДНАННЯ
20. (5) При роботі з досліджуваними лікарськими засобами інформація про токсичність, активність та сенсибілізуючі властивості може бути неповною, у зв'язку з цим виробник повинен приділяти особливу увагу зведенню до мінімуму ризиків перехресної контамінації. Конструкція обладнання та приміщень, методи випробувань та контролю, а також межі допустимих концентрацій залишків після очищення повинні враховувати характер цих ризиків. У відповідних випадках виробник повинен звертати увагу на організацію роботи виробничими циклами(кампаніями). При виборі миючого засобу необхідно враховувати розчинність лікарського засобу для клінічних досліджень.
VI. ДОКУМЕНТАЦІЯ
Специфікації та інструкції
21. (6) Специфікації (на вихідну сировину, первинні пакувальні матеріали, проміжні продукти, нерозфасовану та готову продукцію), регламенти, технологічні інструкції та інструкції з пакування повинні бути настільки повними, наскільки це дозволяє існуючий рівень знань про продукт. Під час розробки лікарського препарату їх необхідно періодично оцінювати та оновлювати (за потреби). У кожній новій версії повинні бути враховані останні дані, що використовується в даний час технологія, вимогиДержавної фармакопеїРосійської Федерації та нормативних правових актів Російської Федерації. Нова версія також має містити посилання на попередню версію для забезпечення простежуваності змін. Виробник повинен затвердити процедуру для внесення будь-яких змін, які можуть вплинути на якість досліджуваного лікарського препарату, зокрема на його стабільність та біоеквівалентність.

22. (7) Обґрунтування для внесення змін мають бути документально оформлені. Виробник повинен проаналізувати вплив внесених змін на якість досліджуваного лікарського препарату та на проведені клінічні дослідження. Результати такого аналізу мають бути оформлені документально.
Замовлення
23. (8) Замовлення має містити вимогу на виробництво та (або) упаковку певної кількості одиниць продукції та (або) її відвантаження. Замовлення виробнику надсилається спонсором або особою, яка діє за його дорученням. Замовлення має бути оформлене на паперовому носіїта (або) в електронному виглядіі бути досить чітким, щоб уникнути різночитань. Замовлення має бути затверджено особою, яка має відповідні повноваження, та мати посилання на досьє на лікарський препарат та на протокол клінічних досліджень.
Досьє на лікарський препарат
24. (9) Досьє на лікарський препарат має безперервно оновлюватись у міру розробки лікарського препарату. При цьому виробник повинен забезпечити простежуваність попередніх версій досьє на лікарський препарат.

25. Досьє на лікарський препарат має включати, зокрема, такі документи (або містити посилання на них):

специфікації та аналітичні методики на вихідну сировину та пакувальні матеріали;

специфікації та аналітичні методики на проміжну, нерозфасовану та готову продукцію;

технологічні інструкції;

методики контролю у процесі виробництва;

затверджену копію етикетки;

протоколи клінічних досліджень та, у відповідних випадках, рандомізаційні коди;

договори з виконавцями, зазначені упунктах 237 - 255 цих Правил (за потреби);

дані про стабільність;

умови зберігання та транспортування.

26. Наведений перелік документів може змінюватись залежно від лікарського препарату та стадії його розробки. Інформація, що міститься в досьє, повинна бути основою при оцінці готовності для приймання та видачі дозволу на випуск конкретної серії уповноваженою особою, яка повинна мати доступ до такої інформації. Якщо різні стадії процесу провадження здійснюють на різних ділянках, де відповідальність несуть різні уповноважені особи, допускається вести окремі досьє з обмеженою інформацією, що стосується діяльності на відповідних ділянках.

федеральна служба з ветеринарного та фітосанітарного нагляду

У розділі розміщуються актуальні версії нормативно-правових актів (закони, накази, укази, рішення Верховного судуРФ та ін), що представляють інтерес для фахівців у галузі ветеринарії та фітосанітарії.

Додаткову інформацію Ви можете отримати, поставивши запитання у розділі «Електронна приймальня».

Наказ Мінпромторгу Росії від 14 червня 2013 року № 916

«Про затвердження правил організації виробництва та контролю якості лікарських засобів»

Правила організації виробництва та контролю якості лікарських засобів набирають чинності через 10 днів з дня їх офіційного опублікування.

Лікарські засоби, Мінпромторг, Наказ

Наказ Мінпромторгу 916 від 14062013

• Наказ Міністерства промисловості та торгівлі РФ від 14 червня 2013 р.
  Наказ Міністерства промисловості та торгівлі РФ від 14 червня 2013 р. № 916 «Про затвердження Правил організації виробництва та контролю якості лікарських засобів»
  Зареєстровано в Мін'юсті РФ 10 вересня 2013 р. Реєстраційний № 29938

Відповідно до частини 1 статті 45 Федерального законувід 12 квітня 2010 р. № 61-ФЗ «Про обіг лікарських засобів» (Збори законодавства Російської Федерації, 2010, № 16, ст. 1815, № 26, ст. 3446) та підпунктом 5.2.18.31 пункту 5 Положення про Міністерство промисловості та торгівлі Російської Федерації, затвердженого постановою Уряду Російської Федерації від 5 червня 2008 р. № 438 (Збори законодавства Російської Федерації, 2008, № 42, ст. 4825; 2009, № 3, ст. 378, № 6, ст. 738, № 11 , ст.1316, №25, ст.3065, №26, ст.3197, №33, ст.4088;2010, №6, ст.649, №9, ст.960, №26, ст. 31, ст.4251, №35, ст.4574, №45, ст.5854;2011, №43, ст.6079, №46, ст.6723, №47, ст. ст.192, № 43, ст.5874, 5886;2013, №5, ст.392) наказую:
1. Затвердити Правила організації виробництва та контролю якості лікарських засобів, що додаються.
2. Контроль за виконанням цього наказу залишаю за собою.

Денис Мантуров: Попит на російське озброєння у світі постійно зростає

Денис Мантуров: Для більшості росіян якість продуктів важливіша за ціну

Софт, людина чи «залізо»? Інтерв'ю Дениса Мантурова за підсумками "Іннопрому-2018"

Денис Мантуров: Підприємствам відшкодують ПДВ у разі експорту своєї продукції

Про внесення змін до складу комісії з проведення атестації керівників федеральних державних унітарних підприємств, що у віданні Міністерства промисловості та торгівлі Російської Федерації, і навіть повноваження засновника і власника майна яких здійснює федеральне державне бюджетна установа«Національний дослідний центр«Інститут імені М.Є. Жуковського», затверджений наказом Міністерства промисловості та торгівлі Російської Федерації від 20 жовтня 2016 р. № 3729

Про внесення змін до наказу Міністерства промисловості та торгівлі Російської Федерації від 26 жовтня 2016 р. № 3806

Законодавча база Російської Федерації

Безкоштовна консультація

Федеральне законодавство

• Головна
• НАКАЗ Мінпромторгу РФ від 14.06.2013 N 916 «ПРО ЗАТВЕРДЖЕННЯ ПРАВИЛ ОРГАНІЗАЦІЇ ВИРОБНИЦТВА І КОНТРОЛЮ ЯКОСТІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ»
• На момент включення до бази документ опублікований не був

ДОКУМЕНТАЦІЯ ТА ЗАПИСУ (6)

375. (6.10) Усі документи, що стосуються виробництва проміжної продукції або ФС, необхідно складати, перевіряти, затверджувати та поширювати відповідно до затверджених виробником процедур. Такі документи можуть бути оформлені як у письмовому, так і в електронному вигляді.

376. (6.11) Видання, перегляд, заміну або вилучення всієї документації необхідно контролювати зі збереженням відомостей про їх попередні версії.

377. (6.12) Виробник повинен організувати систему зберігання всіх документів (наприклад, звітів про розробку, звітів про масштабування, звітів про передачу технологій, звітів про валідацію процесу, записів з навчання, записів з виробництва, документів з контролю та записів з реалізації) з зазначенням термінів зберігання таких документів.

378. (6.13) Усі записи з виробництва, контролю та реалізації необхідно зберігати не менше 1 року після закінчення терміну придатності серії. Записи, що містять дані повторних випробувань ФС, повинні зберігатись не менше 3 років після повної реалізації серії.

379. (6.14) Записи необхідно виконувати незмивним чорнилом у спеціально передбачених для цього місцях відразу ж після виконання операцій; особа, яка зробила запис, має бути позначена. Виправлення у записах мають бути підписані із проставленням дати. Такі виправлення не повинні перешкоджати прочитанню запису в початковому вигляді.

380. (6.15) Протягом періоду зберігання оригінали або копії записів повинні бути легкодоступними на виробничому майданчику, де здійснювалися роботи, описані в цих записах. Допускається також швидке отриманнязаписів з інших місць зберігання за допомогою електронних чи інших засобів.

381. (6.16) Специфікації, інструкції, процедури та записи можна зберігати або в оригіналі, або як копії, такі як фотокопії, мікрофільми, мікрофіші або інші форми точного відтворення оригінальних записів. Якщо використовувалися методи зменшення оригіналу, наприклад, мікрофільмування, або електронні записи, то необхідно мати відповідне обладнання, що зчитує, а також засоби для виготовлення друкованих копій.

382. (6.17) Виробник повинен розробити та оформити документально специфікації на вихідну сировину, проміжну продукцію (при необхідності), ФС та матеріали для маркування та пакування. Додатково можуть знадобитися специфікації деякі інші матеріали (наприклад, допоміжні матеріали, прокладки), використовувані під час виробництва проміжної продукції або ФС, які можуть бути критичними для якості. Необхідно встановити та оформити документально критерії прийнятності для контролю у процесі виробництва.

383. (6.18) Якщо використовуються електронні підписина документах, то вони мають бути ідентифіковані та захищені.

384. (6.20) У записах використання, очищення, санітарної обробки та (або) стерилізації, а також технічного обслуговування основного обладнання повинні бути зазначені дата, час (за потреби), найменування продукції, номер кожної серії виробленої на цьому устаткуванні продукції, а також особа, яка проводила очищення та технічне обслуговування.

385. (6.21) Не вимагається складання окремих записів очищення та використання обладнання у випадку, якщо воно спеціально призначене для виробництва одного найменування проміжного продукту або ФС та серії цього проміжного продукту або ФС виробляються у послідовності, що простежується. У разі використання спеціально призначеного обладнання запису його очищення, технічного обслуговування та експлуатації можуть бути частиною досьє на серію, або окремим документом.

386. (6.30) Необхідно вести записи на вихідну сировину, проміжні продукти, пакувальні матеріали, матеріали для маркування ФС, що містять такі дані:

найменування виробника, ідентифікацію та кількість кожного постачання кожної серії вихідної сировини, проміжної продукції або пакувальних матеріалів та матеріалів для маркування ФС;

найменування постачальника; контрольний номер (номери) постачальника (якщо відомий) чи інший ідентифікаційний номер; номер, присвоєний під час приймання, і дата приймання;

результати всіх проведених випробувань чи перевірок та зроблені на їх підставі висновки;

записи, у яких відстежується використання матеріалів;

документацію з оцінки та перевірки пакувальних матеріалів та матеріалів для маркування ФС на відповідність встановленим специфікаціям;

остаточне рішення щодо відхилених вихідної сировини, проміжної продукції або пакувальних матеріалів та матеріалів для маркування ФС.

387. (6.31) Виробник повинен зберігати затверджені зразки етикеток для порівняння з ними етикеток, що випускаються.

388. (6.40) Для забезпечення однорідності від серії до серії виробник повинен розробити промислові регламенти для кожного виду ФС, що затверджуються керівником виробника, а також незалежно перевіряються, підписуються особою з підрозділу якості із проставленням дати. На підставі промислових регламентів розробляються технологічні інструкції для кожної стадії технологічного процесу та (або) для кожного виду проміжної продукції, що підписуються однією особою з проставленням дати, а також незалежно перевіряються, підписуються особою з підрозділу якості з проставленням дати. Промисловий регламент включає перелік використовуваних матеріалів із зазначенням кількості кожного з них, дані про використовуване обладнання, опис технологічного процесу і методів контролю на всіх етапах виробництва ФС. Загальні вимогидо структури та інші вимоги до змісту промислових регламентів встановлені відповідними нормативними правовими актами Російської Федерації.

389. (6.41) Технологічні інструкції повинні включати:

найменування проміжної продукції, що випускається, або ФС і стадії технологічного процесу, а також, якщо застосовно, відповідний код документа;

повний перелік вихідної сировини та проміжної продукції із зазначенням найменувань або кодів, достатньо специфічних для того, щоб можна було провести ідентифікацію та визначити будь-які спеціальні характеристики якості;

точне вказівку кількості або співвідношення кожного найменування вихідної сировини або проміжної продукції, що використовується, із зазначенням одиниць вимірювання. Якщо така кількість не є фіксованою, необхідно привести розрахунок для кожного розміру серії або режиму технологічного процесу. Також необхідно вказати відхилення від зазначених кількостей, якщо вони обґрунтовані;

місце здійснення технологічного процесу та основне технологічне обладнання, яке при цьому використовується;

докладні технологічні дії, у тому числі:

послідовність, яку необхідно дотримуватися;

використовуються діапазони параметрів процесу;

вказівки щодо відбору проб та контролю у процесі виробництва із зазначенням критеріїв прийнятності, коли це необхідно;

граничні терміни завершення окремих стадій технологічного процесу та (або) всього процесу в цілому, коли це необхідно;

очікувані діапазони виходу продукції на відповідних стадіях процесу або у певний час;

особливі вказівки та запобіжні заходи, яких необхідно дотримуватися, або відповідні перехресні посилання на них, коли це необхідно;

вказівки щодо зберігання проміжної продукції або ФС для забезпечення їх придатності до використання, включаючи пакувальний матеріал та матеріал для маркування, а також особливі умовизберігання із зазначенням термінів, коли це доцільно.

390. (6.50) Для кожного проміжного продукту та ФС має бути підготовлено досьє на серію продукції, що включає повну інформацію про виробництво та контроль якості кожної серії. Форма, що видається для внесення записів з виробництва, повинна відповідати технологічній інструкції і бути актуальною версією. Якщо форма для внесення записів з виробництва серії складена на підставі окремої частини технологічної інструкції, такий документ повинен містити посилання на діючу технологічну інструкцію, що використовується.

391. (6.51) Форми для внесення записів повинні бути пронумеровані із зазначенням конкретного номера серії або ідентифікаційного номера, а також підписані із проставленням дати під час видачі. При безперервному виробництві код продукції, а також дата та час випуску можуть бути однозначними ідентифікаторами до присвоєння остаточного номера серії.

392. (6.52) У досьє на серію (записах з виробництва та контролю якості) продукції після завершення кожної важливої технологічної стадіїповинні бути зазначені такі відомості:

дата і, де застосовується, час;

основне використовуване обладнання (наприклад, реактори, сушарки, млина);

специфічна ідентифікація кожної серії, включаючи масу, одиниці виміру, номери серій вихідної сировини, проміжної продукції або будь-яких матеріалів, що пройшли повторну обробку під час виробництва;

зареєстровані фактичні результати критичних параметрів процесу;

дані про будь-які проведені відбори проб;

підписи осіб, які виконували кожну критичну стадію під час роботи, а також здійснювали безпосередній нагляд чи перевірку;

результати випробувань у процесі виробництва та лабораторних випробувань;

фактичний вихід на відповідних стадіях або у певний час;

опис упаковки та маркування для проміжної продукції або ФС;

зразок етикетки для ФС або проміжної продукції, якщо вони виготовлені для продажу;

будь-яке відхилення, його оцінка, інформація про проведене розслідування (при необхідності) або посилання на таке розслідування, якщо відповідні документи зберігаються окремо;

результати контролю під час видачі дозволу випуск.

393. (6.53) Виробник повинен розробити та затвердити процедури, яких необхідно дотримуватись при розслідуванні критичних відхилень або при невідповідності серій проміжної продукції або ФС їх специфікаціям. Таке розслідування має поширюватися і на інші серії, до яких могли б стосуватися дані невідповідності чи відхилення.

394. (6.60) Документи лабораторного контролю повинні включати повну інформацію про дані, отримані під час усіх випробувань, проведених для підтвердження відповідності встановленим специфікаціям та загальній фармакопейній статті, фармакопейній статті, нормативної документаціїабо нормативному документу, включаючи дослідження та кількісні визначення, а саме:

опис зразків, отриманих для проведення випробування, включаючи назву вихідної сировини, місце відбору проби, номер серії або інший характерний код, дату відбору проби та, де застосовно, кількість зразка, представленого для проведення випробувань, та дату його отримання;

опис кожного методу випробувань або посилання на такий метод;

вказівку маси зразка або інших одиниць виміру для зразка, що використовується для кожного випробування, відповідно до описаного методу; дані про приготування та випробування стандартних зразків, реактивів та стандартних розчинів або відповідні перехресні посилання;

повні записи всіх вихідних даних, одержуваних під час кожного випробування, на додаток до графіків, таблиць та спектрів, отриманих за допомогою лабораторних приладів, належним чином ідентифіковані для конкретної речовини та серії, що піддаються випробуванню;

записи всіх розрахунків, виконаних у зв'язку з проведенням випробування, включаючи одиниці виміру, коефіцієнти перерахунку та фактори еквівалентності;

виклад результатів випробувань та їх відповідності встановленим критеріям прийнятності;

підпис особи, яка проводила кожне випробування, та дату (дати) їх проведення;

дату та підпис особи, яка свідчить, що оригінали записів були перевірені щодо точності, повноти та відповідності встановленим вимогам.

395. (6.61) Необхідно також вести повні записи із зазначенням:

будь-яких змін встановлених аналітичних методик;

періодичного калібрування лабораторного обладнання, апаратів, засобів вимірювань та реєструючих пристроїв;

всіх випробувань ФС на стабільність;

розслідування відхилень від специфікацій

396. (6.70) Для визначення відповідності проміжної продукції або ФС встановленим специфікаціям перед видачею дозволу на випуск серії або перед її реалізацією повинні бути розроблені процедури, які слід виконувати під час огляду та затвердження записів з виробництва та лабораторного контролю серій, включаючи упаковку та маркування.

397. (6.71) Записи з виробництва серій та лабораторного контролю критичних стадій процесу підлягають перевірці та підтвердженню підрозділом (підрозділами) якості перед видачею дозволу на випуск або перед реалізацією кожної серії ФС. Записи з виробництва та лабораторного контролю для некритичних стадій процесу можуть бути перевірені кваліфікованим персоналом виробничого підрозділу або інших підрозділів відповідно до процедур, затверджених підрозділом якості.

398. (6.72) Усі відхилення, звіти про розслідування та відхилення результатів від специфікацій необхідно оцінювати в процесі огляду досьє на серію перед видачею дозволу на випуск цієї серії.

399. (6.73) Підрозділ (підрозділ) якості може (можуть) передавати виробничому підрозділу обов'язки та повноваження щодо видачі дозволу на використання проміжної продукції за винятком тих випадків, коли продукція призначена для постачання за межі сфери контролю виробника.

Прийнятий: Червень 14, 2013 (N 916 від 14.06.2013 р.)

Відтворення матеріалів допускається лише за дотримання обмежень, встановлених Правовласником, при вказівці автора використовуваних матеріалів та посилання на «Фармацевтичний вісник» як на джерело запозичення, з обов'язковим гіперпосиланням на сайт www.pharmvestnik.ru.

Обмеження та заборони на відтворення матеріалів Сайту:

1. Матеріали, розміщені на сайті www.pharmvestnik.ru (далі «Сайт»), щодо яких Правовласником встановлені обмеження на вільне відтворення:

• доступ до яких надається на Сайті лише передплатникам;
• будь-які матеріали, опубліковані в друкованій версії газети, які містять позначку «Опубліковано у номері газети»;
• всі матеріали Сайту, які відтворюються будь-яким чином, крім поширення в мережі Інтернет.

На використання матеріалів, щодо яких встановлені ці обмеження, обов'язково потрібна письмова згода Правовласника – ТОВ «Біоніка Медіа».

1. відтворення матеріалів інших правовласників (користувач повинен вирішити питання правомірного поширення таких без залучення ТОВ «Біоніка Медіа»);
2. використання витягів з матеріалів, при яких змінюється контекст, витримки набувають двозначного характеру або неблагозвучного відтінку, а також будь-яка переробка матеріалу;
3. комерційне використання матеріалів, тобто. використання певного обраного на Сайті матеріалу (його фрагмента) з метою комерційної реалізації права доступу до такого матеріалу або надання прав на таке третім особам.

Наказ Мінпромторгу Росії Ф N 916 від 14.06.2013

Дата прийняття документа: Червень 14, 2013

Реквізит: N 916 від 14.06.2013р.

Наказ Мінпромторгу Росії Ф N 916 від 14.06.2013 «Про затвердження Правил організації виробництва та контролю якості лікарських засобів».

4. Наказ Міністерства юстиції РФ від 16 червня 2017 р. № 108 “Про внесення змін до форм реєстрів реєстрації нотаріальних дій, нотаріальних свідоцтв, посвідчувальних написів на угодах та документах, що свідчуються, і в порядок оформлення форм […]
5. Наказ № 477н від 04.05.2012Про затвердження переліку станів, за яких надається перша допомога, та переліку заходів з надання першої допомоги Зареєстровано в Мін'юсті РФ 16 травня 2012 р. Реєстраційний номер 24183 Відповідно до статті 31 […]
6. Штрафи за порушення правил дорожнього рухуу Вірменії У червні цього року опозиція у Вірменії представила свої вимоги у 12 пунктах владі, яка здебільшого стосувалася покращення соціальних умов громадян. Серед них окремим пунктом потрібно було переглянути […]
7. Наказ МВС РФ від 27 квітня 2012 р. N 373 "Про затвердження Адміністративний регламентМіністерства внутрішніх справ Російської Федерації з надання державної послугищодо видачі громадянину Російської Федерації дозволу на зберігання та носіння […]
8. Проведення атестації робочих місць Запитання: Добрий день. У лютому 2013 року було скасовано атестацію робочих місць для компаній, які мають тільки офіси. У мене є суперечлива інформація: одні юристи мені кажуть, що атестацію робочих місць проводити […]
9. Постанова Уряду РФ від 16 серпня 2013 р. N 712 "Про порядок проведення паспортизації відходів I - IV класів небезпеки" Постанова Уряду РФ від 16 серпня 2013 р. N 712 "Про порядок проведення паспортизації відходів I - IV класів небезпеки" [...]
10. богородський-щёлково.рф Форум жителів мікрорайону "Богородський", м. Щілково Повернення податків при купівлі житла Перейти на сторінку: Повідомлення Матвій » 27 бер 2015, 10:26 Re: Повернення податків при купівлі житла Повідомлення svv777 » 12 Тра 2015, 2 32 R2D2 […]