Ordinul Ministerului Industriei si Comertului 916 din 14.06. Documentație

nu a intrat în vigoare Ediție din 14.06.2013

Numele documentului	ORDINUL Ministerului Industriei și Comerțului al Federației Ruse din 14 iunie 2013 N 916 „PRIVĂ APROBAREA REGULUI PENTRU ORGANIZAREA PRODUCȚIEI ȘI CONTROLULUI CALITĂȚII DROGURILOR”
Tipul documentului	ordine, reguli
Corpul gazdă	Ministerul Industriei și Comerțului al Federației Ruse
numarul documentului	916
Data acceptarii	01.01.1970
Data revizuirii	14.06.2013
Număr de înregistrare în Ministerul Justiției	29938
Data înregistrării în Ministerul Justiției	10.09.2013
stare	nu a intrat în vigoare
Publicare	La momentul includerii în baza de date, documentul nu a fost publicat
Navigator	Note

ORDINUL Ministerului Industriei și Comerțului al Federației Ruse din 14 iunie 2013 N 916 „PRIVĂ APROBAREA REGULUI PENTRU ORGANIZAREA PRODUCȚIEI ȘI CONTROLULUI CALITĂȚII DROGURILOR”

Anexa 1. FABRICAREA MEDICAMENTELOR STERILE

I. PRINCIPIUL

1. La producerea de steril medicamente există cerințe speciale pentru a minimiza riscul de contaminare cu microorganisme, particule și pirogeni. Aceste prevederi depind de calificări personalul de producție, pregătirea și atitudinea lui față de muncă. Pentru a asigura calitatea, fabricarea produselor sterile necesită respectarea unor metode și proceduri de fabricație bine stabilite și validate. Etapa finală a producției sau controlul produselor finite nu este singurul mijloc de asigurare a sterilității sau alți indicatori ai calității produsului.

2. Metodele detaliate pentru determinarea purității aerului, a suprafețelor și a altor obiecte de monitorizare pentru microorganisme și particule sunt determinate de reglementări. acte juridice Federația Rusă.

II. CERINȚE GENERALE

3. (1) Produsele sterile trebuie fabricate în spații curate, la care trebuie să fie accesate personalul și/sau echipamentele, materiile prime și materialele de ambalare prin ecluze. Camerele (zonele) curate trebuie mentinute la un nivel de curatenie corespunzator nivelului de curatenie corespunzator, acestea trebuie sa fie alimentate cu aer care a trecut prin filtre de eficienta corespunzatoare.

4. (2) Operatii diverse pentru prepararea componentelor, pregătirea produselor și umplerea trebuie efectuate în zone separate (încăperi) din interiorul zonei curate (camera). Operatiile tehnologice se impart in doua categorii: prima, cand produsele sunt supuse sterilizarii finale (in ambalaj primar), iar a doua, cand operatiile in mai multe sau toate etapele sunt efectuate in conditii aseptice.

5. (3) Spaţiile (încăperile) curate pentru producerea produselor sterile se clasifică în funcţie de caracteristicile cerute mediului de producţie. Fiecare operațiune de fabricație necesită un anumit nivel de curățenie a mediului de fabricație în starea de funcționare pentru a minimiza riscul de contaminare cu particule sau microbiene a produsului sau a materiilor prime care sunt prelucrate.

6. Pentru a asigura conformitatea în starea „de funcționare”, zonele (încăperile) curate trebuie proiectate astfel încât să asigure un nivel precis definit de curățenie a aerului în starea „echipată”.

7. Stare „Echipată” - starea în care este construită și funcționează camera curată, echipamentul de proces este dotat cu personal complet, dar nu există personal.

8. Starea „Operat” este starea în care camera curată și echipamentul de proces funcționează în modul necesar cu un anumit număr de personal operațional.

9. Trebuie stabilite cerințe pentru condițiile „echipate” și „de funcționare” pentru fiecare cameră curată sau complex de camere curate.

10. Zonele curate (spațiile) în producția de medicamente sterile sunt împărțite în patru clase:

Clasa A - o zonă locală pentru operațiuni care prezintă un risc ridicat pentru calitatea produsului, în special zonele de umplere, zonele de etanșare, zonele în care fiolele și flacoanele sunt deschise și piesele echipamentului sunt conectate în condiții aseptice. De regulă, astfel de condiții sunt asigurate de fluxul de aer laminar la locul de muncă. Sistemele de flux de aer laminar trebuie să asigure o viteză uniformă a aerului în intervalul 0,36 - 0,54 m/s (valoare standard) pe o suprafață de lucru într-o zonă deschisă și curată. Întreținerea laminară trebuie să fie dovedită și validată. În izolatoarele închise și torpedoul, este permis fluxul de aer unidirecțional la viteze mai mici;

Clasa B - zona care inconjoara imediat zona de clasa A destinata prepararii si umplerii aseptice;

clasele C și D - zone curate pentru etapele mai puțin critice în producția de produse sterile.

III. CLASIFICAREA CAMERELOR CURATE ȘI A ZONELOR CURATE

11. (4) Camerele curate și zonele curate sunt clasificate<*>. Confirmarea clasei de curățenie trebuie să fie clar separată de monitorizarea mediului de producție în timpul procesului. Concentrația maximă admisă de particule de aerosoli pentru fiecare clasă este dată în tabelul N 1.

Tabelul N 1

Zona	Numărul maxim admis de particule în 1 cu. m de aer cu o dimensiune a particulei egală sau mai mare decât
	In stare de functionare
	5,0 µm	0,5 µm	5,0 µm
A	3 520	20	3 520	20
B	3 520	29	352 000	2 900
C	352 000	2 900	3 520 000	29 000
D	3 520 000	29 000	Nereglementat	Nereglementat

12. (5) În scopul clasificării în zonele de clasa A, volumul minim de aer prelevat ar trebui să fie de cel puțin 1 m3 pentru fiecare punct de prelevare. Clasa A corespunde clasei ISO 4.8 pentru limita de particule de 5,0 µm în aer.

Clasa B (echipată) pentru numărul de particule de aerosoli corespunde clasei ISO 5 pentru ambele dimensiuni ale particulelor specificate.

Clasa C (echipată și în uz) corespunde ISO 7 și, respectiv, ISO 8, în ceea ce privește numărul de particule de aerosoli.

Clasa D (echipată) corespunde clasei ISO 8 în ceea ce privește numărul de particule de aerosoli.

Pentru a confirma clasa de puritate, se folosește o metodă<*>, care reglementează atât numărul minim de puncte pentru prelevare, cât și volumul probei, ținând cont de limitele acestei clase pentru numărul de particule de cea mai mare dintre dimensiunile indicate, precum și metoda de evaluare a datelor obținute.

<*>Referință: GOST R ISO 14644-1 (EN ISO 14644-1).

13. (6) Pentru confirmarea clasei trebuie utilizate contoare portabile de particule cu tuburi scurte de prelevare din cauza relativului nivel inalt depunerea de particule de 5,0 µm în sistemele de prelevare de la distanță cu tuburi lungi. Pentru sistemele de flux de aer unidirecționale, trebuie utilizate duze izocinetice de prelevare de probe.

14. (7) Confirmarea clasei în exploatare poate fi efectuată în timpul funcționării sau în timpul simulării operațiunilor de lucru, sau la umplerea cu medii nutritive, după cum se cere prin simularea situației în care parametrii maximi admisibili ai procesului tehnologic. sunt simulate în cei mai nefavorabili factori și condiții (în continuare - cel mai rău caz)<*>.

<*>Pentru referință: Orientările pentru testare pentru a confirma conformitatea continuă cu o anumită clasă de puritate sunt date în standardul GOST R ISO 14644-2 (EN ISO 14644-2).

IV. MONITORIZARE CAMERE CURATE SI ZONE CURATE

15. (8) Monitorizarea de rutină a camerelor curate și a zonelor curate trebuie efectuată în timpul funcționării acestora. Punctele de prelevare pentru monitorizarea continuă sunt selectate pe baza analizei de risc și a rezultatelor obținute din clasificarea camerelor curate și/sau a zonelor curate.

16. (9) Pentru zonele de clasa A, monitorizarea particulelor trebuie efectuată în mod continuu pe tot parcursul procesului critic, inclusiv asamblarea echipamentelor. Cu o justificare adecvată, sunt excluse procesele care utilizează contaminanți care pot deteriora contorul de particule sau pot prezenta un pericol, cum ar fi organismele vii sau un pericol radiologic. În astfel de cazuri, monitorizarea ar trebui efectuată în timpul operațiunilor normale de configurare a echipamentului până când apare riscul. De asemenea, este necesar să se efectueze monitorizarea în timpul simulării operațiunilor. În zonele de clasă A, monitorizarea ar trebui să fie efectuată la o astfel de frecvență și cu un astfel de volum de probe prelevate încât să poată fi înregistrate toate falsificarea, evenimentele accidentale și orice deteriorare a sistemului, iar dacă limita de avertizare este depășită, o alarmă poate fi înregistrată. ridicat. Nu este întotdeauna posibil să se demonstreze niveluri scăzute de particule de 5,0 µm direct la punctul de umplere în timpul procesului de umplere din cauza formării de particule sau picături din produsul însuși.

17. (10) Se recomandă ca același sistem să fie utilizat pentru zonele de clasă B, deși frecvența prelevării poate fi mai mică. Importanța unui sistem de monitorizare a particulelor ar trebui să fie determinată de eficiența separării dintre zonele adiacente de clasă A și clasa B. În zonele de clasă B, monitorizarea ar trebui efectuată la o astfel de frecvență și cu o cantitate adecvată de probe prelevate care se modifică în nivelurile de contaminare. și orice deteriorare a performanței sistemului poate fi înregistrată, iar în cazul depășirii nivelului de alarmă, se pot lua măsuri de urgență.

18. (11) Sistemele de monitorizare a particulelor pot consta din contoare independente de particule, o serie de puncte de prelevare conectate prin conducte la un singur contor de particule sau o combinație a celor două. Cerințele privind dimensiunea particulelor trebuie luate în considerare atunci când se selectează sistemele de control. Atunci când se utilizează sisteme de prelevare la distanță, trebuie să se țină cont de lungimea tuburilor și de raza curbelor tuburilor, ținând cont de posibilitatea depunerii particulelor în tuburi. Alegerea sistemului de monitorizare ar trebui să ia în considerare, de asemenea, orice risc prezentat de materialele utilizate în proces, cum ar fi prezența microorganismelor vii sau radioactive. medicamente.

19. (12) Când se utilizează sistem automatizat Volumul curent de monitorizare al probelor depinde, de regulă, de rata de eșantionare a sistemului utilizat. Volumul probelor în timpul monitorizării de rutină poate diferi de volumul probelor în timpul calificării camerelor curate și zonelor curate.

20. (13) În zonele de clasă A și B, monitorizarea concentrației particulelor de 5,0 µm este de o importanță deosebită, deoarece este un instrument de diagnosticare important pentru detectarea precoce a neconformității. Ocazional, numărul de particule de 5,0 µm poate induce în eroare din cauza zgomotului electronic, a luminii parazite, a coincidenței și a altor factori. Cu toate acestea, dacă contorul înregistrează în mod consecvent și sistematic un număr mic de particule, atunci aceasta indică posibilitatea contaminării, care necesită investigație. Astfel de cazuri pot indica în prealabil o defecțiune a sistemului de ventilație și aer condiționat, a instalației de umplere sau pot indica o încălcare a regulilor în timpul ajustării echipamentului sau al funcționării acestuia.

21. (14) Numărul admisibil de particule pentru starea echipată indicat în tabel trebuie atins după o perioadă scurtă de curățare de 15 până la 20 de minute (valoare standard) în absența personalului după terminarea lucrărilor.

22. (15) Monitorizarea zonelor de clasă C și D aflate în exploatare ar trebui efectuată în conformitate cu principiile managementului riscului de calitate. Cerințele pentru nivelul de alertă și nivelul de acțiune vor depinde de natura operațiunilor efectuate, dar în orice caz ar trebui atinsă valoarea recomandată a „perioadei libere”.

23. (16) Alți parametri precum temperatura și umiditatea relativă depind de produs și de natura operațiunilor efectuate. Acești parametri nu ar trebui să afecteze standardele de puritate stabilite.

24. (17) Exemple de operațiuni care ar trebui efectuate în zone cu diferite clase de curățenie sunt date în Tabelul nr. 2, precum și în paragrafele 35 - 42 din prezentul Anex.

Tabelul nr. 2

25. (18) Atunci când se efectuează procese aseptice, monitorizarea microbiologică trebuie efectuată în mod constant utilizând metode de sedimentare și aspirație de prelevare de probe de aer, prelevare de probe de pe suprafețe cu ajutorul tampoanelor și folosind plăci de contact. Metodele de eșantionare utilizate în starea de funcționare nu vor compromite protecția zonei. Rezultatele monitorizării ar trebui să fie luate în considerare la revizuirea dosarului lotului pentru a elibera produsul finit. După efectuarea operațiunilor critice, suprafețele și personalul trebuie monitorizate. De asemenea, ar trebui efectuată monitorizare microbiologică suplimentară în afara procesului, în special după validarea sistemului, curățarea și dezinfecția.

Tabelul nr. 3

Clasă	Limite recomandate pentru contaminarea microbiană (a)
	Sedimentare pe o farfurie cu diametrul de 90 mm, CFU timp de 4 ore (b)	Plăci de contact cu diametrul de 55 mm, CFU/placă	Imprimare mănușă (5 degete), cfu/mănușă
A	< 1	< 1	< 1	< 1
B	10	5	5	5
C	100	50	25	-
D	200	100	50	-
Notă: (a) Sunt date valori medii. (b) Plăcile de sedimentare individuale pot fi expuse mai puțin de 4 ore.

27. (20) Pe baza rezultatelor monitorizării particulelor și microorganismelor, ar trebui stabilite limite adecvate: nivelul de alarmă și nivelul de acțiune. Procedurile de operare ar trebui să descrie acțiuni corective atunci când aceste limite sunt depășite.

V. TEHNOLOGIA IZOLĂRII

28. (21) Utilizarea tehnologiei de izolare reduce la minimum intervenția umană în zonele de producție, rezultând o reducere semnificativă a riscului de contaminare microbiană a produselor fabricate aseptic din mediul de producție. Există multe tipuri de izolatori și dispozitive de transmisie. Izolatorul și accesoriile acestuia trebuie proiectate astfel încât să fie asigurată calitatea necesară a aerului în zona respectivă. Izolatoarele realizate din diferite materiale sunt mai mult sau mai puțin susceptibile la deteriorarea izolației și la depresurizare. Dispozitivele de transfer variază de la modele cu uși simple sau duble până la sisteme complet etanșe, inclusiv dispozitive de sterilizare.

29. (22) Transferul de materiale în și din izolator este una dintre cele mai mari surse potențiale de contaminare. De obicei, spațiul din interiorul izolatorului este o zonă limitată pentru operațiuni care prezintă riscuri mari pentru calitatea produsului. În același timp, se presupune că în zona de lucru a tuturor astfel de dispozitive este posibil să nu existe flux de aer laminar.

30. (23) Cerințele privind puritatea aerului din mediul care înconjoară izolatorul depind de proiectarea izolatorului și de scopul acestuia. Puritatea acestui mediu trebuie controlată și trebuie să fie cel puțin de gradul D pentru procesare aseptică.

31. (24) Izolatoarele pot fi puse în funcțiune numai după ce a fost efectuată validarea corespunzătoare. Validarea trebuie să ia în considerare toți factorii critici ai tehnologiei de izolare, în special calitatea aerului din interiorul și din exteriorul izolatorului, procedura de dezinfecție a izolatorului, procesele de transfer și integritatea izolatorului.

32. (25) Trebuie efectuată o monitorizare continuă, inclusiv testarea frecventă a scurgerilor a izolatorului și a ansamblurilor mănuși-manșon.

VI. TEHNOLOGIE „SUFLARE - UMPLURE - SIGILARE”

33. (26) Dispozitivul "suflare - umplere - sigilare" este un dispozitiv cu un design special, în care într-un complex automat pe parcursul unui ciclu tehnologic continuu se formează ambalaje din granulat termoplastic, care sunt umplute cu produs și sigilate. Un dispozitiv de suflare-umplere-etanșare utilizat în producția aseptică și având o zonă de clasă A cu flux de aer eficient poate fi instalat cel puțin într-o zonă de clasă C, cu condiția ca îmbrăcăminte să fie utilizată în clasa A și/sau B. Mediul de lucru trebuie să respecte au stabilit standarde pentru particule și microorganisme în stare echipată și numai pentru microorganisme în stare de funcționare. Un dispozitiv de suflare, umplere și etanșare utilizat la fabricarea produselor care urmează să fie sterilizate terminal trebuie instalat cel puțin într-o zonă de clasa D.

34. (27) Ținând cont de particularitățile acestei tehnologii, este necesar să se aplice Atentie speciala pe:

proiectarea si calificarea echipamentelor;

validarea și reproductibilitatea proceselor CIP și SIP;

Spațiul camerei curate, care este mediul de producție pentru echipamentele amplasate acolo;

instruirea operatorilor și a îmbrăcămintei acestora;

Operațiuni în zona critică a echipamentului, inclusiv realizarea conexiunilor și asamblarea aseptică înainte de umplere.

VII. PRODUSE SUPUSE STERILIZĂRII FINALE

35. (28) Pregătirea componentelor de ambalare primară și a altor materiale și producția majorității produselor ar trebui efectuate în mediu de productie cel puțin clasa D pentru a se asigura că riscurile de contaminare cu particule și microorganisme sunt suficient de scăzute pentru a fi adecvate pentru filtrare și sterilizare. Dacă contaminarea microbiană prezintă riscuri mari sau deosebite pentru produs (în special atunci când produsul este un bun teren propice pentru creșterea microorganismelor sau dacă este sterilizat pentru o perioadă lungă de timp sau dacă procesul se desfășoară mai ales în recipiente deschise ), pregătirea trebuie efectuată într-un mediu de producție de clasa C.

36. (29) Umplerea produselor care urmează să fie sterilizate final ar trebui să fie efectuată într-un mediu de producție de cel puțin clasa C.

37. (30) În cazul în care există un risc crescut de contaminare a produsului din mediul de producție, în special dacă operațiunile de umplere sunt lente sau ambalajele au o gură largă sau trebuie ținute deschise mai mult de câteva secunde înainte de sigilare, umplerea trebuie efectuată. într-o zonă de clasă A cu ambient, cel puțin clasa C. Pregătirea și ambalarea unguentelor, cremelor, suspensiilor și emulsiilor înainte de sterilizarea terminală ar trebui să se facă în mod normal într-un mediu de producție de clasa C.

VIII. PRODUCȚIE ASEPTICĂ

38. (31) Manipularea componentelor ambalajului primar și a altor materiale după curățare ar trebui să fie efectuată într-un mediu de producție de cel puțin clasa D. Manipularea materiilor prime și componentelor sterile, cu excepția cazului în care este prevăzută sterilizare suplimentară sau filtrare sterilizantă, ar trebui să fie efectuată. in zona de lucru.clasa A cu mediu de productie clasa B.

39. (32) Pregătirea soluțiilor care sunt supuse filtrării sterilizante în timpul procesului de fabricație trebuie efectuată într-un mediu de lucru de clasă C. Dacă nu se efectuează filtrarea sterilizantă, trebuie efectuată pregătirea materialelor și producerea produselor. într-o zonă de lucru de clasa A cu un mediu de lucru de clasa B.

40. (33) Prelucrarea și umplerea produselor preparate în condiții aseptice ar trebui să fie efectuate într-o zonă de lucru de clasa A cu un mediu de lucru de clasa B.

41. (34) Transferul (transportul) de ambalaje primare de produse incomplet sigilate, cum ar fi produsele liofilizate, înainte de finalizarea procesului de închidere trebuie efectuat fie într-o zonă de clasă A într-un mediu de producție de clasa B, fie într-un mediu sigilat. containere de transfer într-un mediu de producție de clasa B. .

42. (35) Prepararea si umplerea unguentelor, cremelor, suspensiilor si emulsiilor sterile trebuie sa se efectueze intr-o zona de clasa A in mediu de lucru de clasa B, daca produsele se afla in recipiente deschise si nu sunt supuse ulterior filtrarii sterilizante.

IX. PERSONAL

43. (36) În zonele curate este permis doar numărul minim necesar de personal, ceea ce este deosebit de important pentru producția aseptică. Verificările și operațiunile de control, dacă este posibil, trebuie efectuate în afara zonelor curate.

44. (37) Tot personalul (inclusiv personalul de curățenie și întreținere) care lucrează în astfel de zone ar trebui să primească o instruire regulată în ceea ce privește fabricarea adecvată a produselor sterile, inclusiv igiena și microbiologia de bază. Dacă este nevoie ca persoanele neautorizate care nu au primit o astfel de instruire (de exemplu, constructorii contractuali sau ajustatorii de echipamente) să se afle într-o cameră curată, atunci aceste persoane ar trebui să fie bine instruite și strict supravegheate.

45. (38) Intrarea în zonele sterile de producție a personalului care manipulează materii prime din țesuturi animale sau culturi de microorganisme care nu sunt utilizate în procesul tehnologic actual este permisă numai dacă personalul respectă procedurile de intrare stabilite.

46. ​​​​(39) Trebuie respectate cerințele de igienă și curățenie personală. Personalul implicat în fabricarea medicamentelor sterile trebuie instruit să raporteze orice circumstanțe care pot provoca răspândirea unor cantități sau tipuri inacceptabile de contaminanți; în asemenea împrejurări, periodic examene medicale angajati. Acțiunile care trebuie întreprinse în legătură cu personalul care poate deveni o sursă de contaminare microbiană ar trebui stabilite de o persoană desemnată cu autoritatea necesară.

47. (40) Este interzisă purtarea de ceasuri și bijuterii, precum și utilizarea produselor cosmetice în zonele curate.

48. (41) Îmbrăcarea și spălarea trebuie efectuate în conformitate cu instrucțiunile aprobate de producător, menite să reducă la minimum riscul de contaminare a îmbrăcămintei din zona curată sau de introducere a contaminanților în zonele curate.

49. (42) Îmbrăcămintea și calitatea acesteia trebuie să fie adecvate procesului tehnologic și clasei zonei de lucru. Trebuie purtat in asa fel incat sa protejeze produsul de contaminare.

50. (43) O descriere a îmbrăcămintei necesare pentru fiecare clasă de curățenie a camerei este prezentată mai jos:

Clasa D: Părul și barba și mustața (dacă există) trebuie acoperite. Trebuie purtate îmbrăcăminte de protecție normală și încălțăminte sau încălțăminte adecvată. Trebuie luate măsuri corespunzătoare pentru a preveni orice contaminare a zonei curate din exterior;

clasa C: părul și barba și mustața (dacă există) trebuie acoperite. Este necesar să purtați o salopetă sau un costum cu pantaloni care să se potrivească bine în jurul încheieturilor și să aibă un guler înalt, precum și pantofi sau încălțăminte adecvate. Nu ar trebui să existe practic nicio separare a fibrelor sau particulelor de îmbrăcăminte și încălțăminte;

Clasa A/B: Articolele pentru acoperirea capului trebuie să acopere complet părul, barba și mustața (dacă există) și trebuie introduse în gulerul costumului, trebuie purtată o mască pe față pentru a preveni răspândirea picăturilor. De asemenea, trebuie purtate mănuși de cauciuc sau plastic sterilizate corespunzător și fără pudră și încălțăminte sterilizată sau dezinfectată. Marginile inferioare ale pantalonilor trebuie să fie înfipte în pantofi, iar mânecile hainelor să fie înfipte în mănuși. Îmbrăcămintea de protecție ar trebui să fie practic lipsită de fibre sau particule și ar trebui să conțină particule vărsate din corp.

51. (44) Îmbrăcămintea de stradă nu poate fi adusă în vestiarele care duc la încăperile de clasa B și C. Fiecare lucrător dintr-o zonă de clasă A/B trebuie să fie prevăzut cu îmbrăcăminte de protecție curată, sterilă (sterilizată sau igienizată corespunzător) pentru fiecare lucrare. schimbare.. Mănușile trebuie dezinfectate în mod regulat în timpul lucrului. Măștile și mănușile trebuie schimbate cel puțin la fiecare schimb.

52. (45) Îmbrăcămintea pentru camera curată ar trebui să fie curățată și tratată astfel încât să nu devină ulterior o sursă de contaminare. Aceste operațiuni trebuie efectuate în conformitate cu instrucțiunile aprobate. Pentru a pregăti astfel de haine, este de dorit să aveți spălătorii separate. Prelucrarea necorespunzătoare a îmbrăcămintei dăunează fibrelor țesăturii, ceea ce crește riscul de separare a particulelor.

X. LOCURI

53. (46) În zonele curate, toate suprafețele expuse trebuie să fie netede, impermeabile și nedeteriorate pentru a minimiza formarea și acumularea de particule sau microorganisme și pentru a permite utilizarea repetată a detergenților și, dacă este necesar, a dezinfectanților.

54. (47) Pentru a reduce acumularea de praf și pentru a facilita curățarea, încăperile ar trebui să fie lipsite de adâncituri care nu pot fi curățate și ar trebui să aibă cât mai puține margini proeminente, rafturi, dulapuri și echipamente. Ușile trebuie proiectate fără adâncituri care sunt inaccesibile pentru curățare, utilizarea ușilor glisante este nedorită.

55. (48) Tavane cazute trebuie sigilate pentru a preveni pătrunderea contaminanților din spațiul de deasupra acestora.

56. (49) Instalarea conductelor, a conductelor de aer și a altor echipamente trebuie să fie efectuată în așa fel încât să nu existe adâncituri și orificii deschise și să nu existe suprafețe care să nu fie accesibile pentru curățare.

57. (50) Este interzisă instalarea chiuvetelor și a scurgerilor în zonele de clasa A și B utilizate pentru producția aseptică. În alte zone, este necesar să se prevadă o întrerupere a jetului între echipament și conducta de canalizare (pâlnie). Canalele de scurgere de podea din camerele curate de calitate inferioară ar trebui să fie prevăzute cu sifone sau sifone pentru a preveni refluxul.

58. (51) Vestiarele ar trebui proiectate ca sase de aer și ar trebui utilizate pentru a asigura o separare fizică între diferitele etape de schimbare a hainelor și, astfel, pentru a minimiza contaminarea microbiană și cu particule a îmbrăcămintei de protecție. Ele trebuie să curgă eficient în jurul valorii de aer filtrat. Zona din fata iesirii din vestiar (camera) in stare utilata trebuie sa aiba aceeasi clasa de curatenie ca si zona in care se duce. În unele cazuri, este indicat să aveți vestiare (spații) separate pentru intrarea și ieșirea din zonele curate. Ca regulă generală, instalațiile pentru spălarea mâinilor ar trebui să fie doar în fața vestiarelor.

59. (52) Ambele uși de blocare nu pot fi deschise în același timp. Pentru a preveni deschiderea mai multor uși în același timp, trebuie să funcționeze un sistem de blocare sau un sistem de avertizare vizuală și/sau sonoră.

60. (53) Alimentarea cu aer filtrat trebuie să mențină o cădere de presiune pozitivă în raport cu zonele de producție de clasa inferioară în toate condițiile de funcționare, iar fluxul de aer ar trebui să curgă eficient în jurul zonei. Camerele adiacente cu diferite clase de curățenie ar trebui să aibă o diferență de presiune de 10 - 15 Pa (valoare standard). O atenție deosebită trebuie acordată protecției zonei cu cel mai mare risc pentru calitatea produsului, adică mediul de lucru la care sunt expuse direct produsul sau componentele curățate în contact cu produsul. Permis diferite varianteîn ceea ce privește furnizarea de aer și presiunea diferențială care poate fi necesară din cauza prezenței anumitor materiale, în special viruși sau materiale bacteriene patogeni, foarte toxici, radioactivi sau vii, sau preparate ale acestora. Unele operațiuni pot necesita decontaminarea instalațiilor și echipamentelor și tratarea aerului îndepărtat din zona curată.

61. (54) Ar trebui să se confirme că direcția fluxului de aer nu prezintă un risc pentru contaminarea produsului, inclusiv asigurându-se că zona cu cele mai mari riscuri pentru calitatea produsului nu intră în fluxul de aer cu particule emise din personal de serviciu, operațiunea sau echipamentul care se execută.

62. (55) Ar trebui prevăzut un sistem de alarmă pentru defecțiunea sistemului de ventilație. Dacă diferența de presiune între două încăperi este critică, trebuie instalați senzori de presiune diferențială între ele. Valorile căderii de presiune ar trebui înregistrate în mod regulat sau documentate în alt mod.

XI. ECHIPAMENTE

63. (56) O bandă transportoare nu ar trebui să fie lăsată să treacă printr-un compartiment despărțitor care separă o zonă de clasa A sau B de o zonă de producție cu puritate a aerului mai scăzută, cu excepția cazului în care banda în sine este supusă unei sterilizări continue (de exemplu, într-un tunel de sterilizare).

64. (57) Echipamentele, armăturile (conexiunile) și zonele de service se recomandă a fi proiectate și instalate în așa fel încât lucrările la echipament, întreținerea și repararea acestuia să poată fi efectuate în afara zonei curate. Dacă este necesară sterilizarea, atunci aceasta trebuie efectuată după ce echipamentul a fost asamblat cât mai complet posibil.

65. (58) În cazul în care întreținerea echipamentului a fost efectuată în interiorul unei zone curate și standardele necesare de curățenie și/sau asepsie sunt încălcate în timpul acestei lucrări, atunci zona trebuie curățată, dezinfectată și/sau sterilizată (oricum este cazul) . ) înainte de a reporni procesul.

66. (59) Stațiile de tratare a apei și sistemele de distribuție ar trebui proiectate, construite și exploatate astfel încât să asigure o alimentare fiabilă cu apă de o calitate adecvată. Acestea nu trebuie exploatate peste capacitatea lor proiectată. Apa pentru preparate injectabile trebuie produsă, depozitată și distribuită astfel încât să se prevină dezvoltarea microorganismelor, de exemplu prin circulația constantă a acesteia la temperaturi peste 70 °C.

67. (60) Toate echipamentele, cum ar fi sterilizatoarele, sistemele de tratare și filtrare a aerului, filtrele de aer și gaz, sistemele de tratare a apei, de recepție, depozitare și distribuție ar trebui să facă obiectul validării și întreținerii programate, iar pentru repunerea lor în funcțiune ar trebui să li se elibereze autorizație. de către o persoană autorizată.

XII. SANITAREA

68. (61) Igienizarea zonelor curate este deosebită importanţă. Zonele trebuie curățate temeinic în conformitate cu instrucțiunile aprobate de producător. În cazul dezinfectării, trebuie folosite mai multe tipuri de dezinfectanți. Pentru a detecta dezvoltarea tulpinilor rezistente de microorganisme, este necesar să se efectueze o monitorizare regulată.

69. (62) Detergenții și dezinfectanții ar trebui controlați pentru puritatea microbiologică. Soluțiile lor trebuie păstrate în recipiente precurățate (tara) și depozitate numai pt termenele limită, cu excepția acelor soluții care sunt sterilizate. Detergenții și dezinfectanții utilizați în zonele de clasă A și B trebuie să fie sterili înainte de utilizare.

70. (63) Fumigarea zonelor curate poate fi utilă pentru a reduce contaminarea microbiană în zonele inaccesibile.

XIII. PROCES TEHNOLOGIC

71. (64) Ar trebui luate măsuri în toate etapele producției, inclusiv cele înainte de sterilizare, pentru a minimiza contaminarea.

72. (65) Producerea sau umplerea de medicamente de origine microbiologică în zonele utilizate pentru producerea altor medicamente nu este permisă. Vaccinurile care conțin microorganisme ucise sau extracte bacteriene, după inactivare, pot fi ambalate în aceleași spații ca și alte medicamente sterile.

73. (66) Validarea proceselor efectuate în condiții aseptice ar trebui să includă simularea procesului folosind un mediu de cultură (umplere cu mediu de cultură). Mediul de cultură trebuie selectat ținând cont de forma de dozare a medicamentului, precum și de selectivitatea, transparența, concentrația și adecvarea mediului de cultură pentru sterilizare.

74. (67) Modelarea procesului ar trebui să simuleze cât mai aproape posibil procesul de fabricație aseptică în serie și să includă etapele critice succesive ale acestuia. De asemenea, este necesar să se țină cont de diferitele intervenții care pot apărea în perioada normală proces de producție, precum și situații de „cel mai rău caz”.

75. (68) Simularea procesului pentru validarea inițială ar trebui să includă trei teste de promovare consecutive pentru fiecare tură de operatori. Ulterior, acestea ar trebui repetate la intervale specificate și după orice modificare semnificativă a sistemului HVAC, echipamentului, procesului sau numărului de schimburi. Testele de simulare a proceselor ar trebui repetate de două ori pe an pentru fiecare tură de operatori și pentru fiecare proces.

76. (69) Numărul de recipiente (ambalaje primare) destinate umplerii mediilor de cultură ar trebui să fie suficient pentru a oferi o estimare fiabilă. În cazul loturilor mici, numărul de recipiente pentru umplerea mediilor de cultură trebuie să corespundă cel puțin cu dimensiunea lotului de produs. Este necesar să se depună eforturi pentru absența creșterii microorganismelor, în timp ce se aplică următoarele standarde:

A) dacă au fost umplute mai puțin de 5.000 de articole de produs, nu ar trebui să existe un singur articol contaminat;

B) dacă au umplut de la 5.000 la 10.000 de unități de produse, atunci:

o (1) unitate contaminată este baza pentru investigarea cauzei și reumplerea mediului de cultură;

două (2) unități contaminate - investigarea cauzei și revalidarea în curs;

c) dacă au umplut mai mult de 10.000 de unități, atunci:

o (1) unitate contaminată stă la baza cercetării cauzei;

două (2) unități contaminate - Investigarea cauzei și revalidarea în curs.

77. (70) Cu orice număr de pachete de mediu de cultură primar, apariția ocazională de contaminare microbiană poate indica prezența unor niveluri mici de contaminanți, care ar trebui investigate. Dacă este detectată o contaminare microbiană semnificativă, ar trebui luat în considerare posibilul impact asupra sterilității loturilor eliberate după cele mai recente studii de succes cu culturi.

78. (71) Este necesar să se asigure că orice validare nu prezintă un risc pentru procese.

79. (72) Sursele de apă, echipamentele de tratare a apei și apa tratată ar trebui monitorizate în mod regulat pentru prezența contaminanților chimici și biologici și, în cazurile necesare pentru endotoxine. Rezultatele monitorizării și orice acțiuni întreprinse ar trebui să fie documentate.

80. (73) În zonele curate, în special în timpul procesului de fabricație aseptică, activitățile personalului ar trebui reduse la minimum, iar mișcarea acestora ar trebui măsurată și controlată pentru a evita eliberarea excesivă de particule și microorganisme din cauza activității motorii crescute. Temperatura și umiditatea mediu inconjurator nu trebuie să fie foarte mare, pentru a nu crea disconfort, ținând cont de proprietățile îmbrăcămintei folosite.

81. (74) Contaminarea microbiană a materiilor prime și a materialelor ar trebui să fie redusă la minimum. Specificațiile pentru acestea ar trebui să includă cerințe pentru puritatea microbiologică.

82. (75) În zonele curate, prezența containerelor și a materialelor din care fibrele pot fi separate ar trebui redusă la minimum.

83. (76) Ar trebui luate măsuri pentru a preveni contaminarea cu particule a produselor finite.

84. (77) La sfârșitul procesului de curățare, componentele, recipientele și echipamentele ar trebui să fie manipulate astfel încât să nu se recontamineze.

85. (78) Intervalele de timp dintre spălarea, uscarea și sterilizarea componentelor, recipientelor și echipamentelor, precum și între sterilizarea acestora și utilizarea ulterioară, ar trebui să fie cât mai scurte posibil și să aibă o limită de timp compatibilă cu condițiile de depozitare.

86. (79) Timpul dintre începerea preparării soluției și sterilizarea sau filtrarea sterilizantă a acesteia trebuie să fie redus la minimum. Pentru fiecare tip de produs este necesar să se stabilească timpul maxim admisibil, ținând cont de compoziția acestuia și ordinea stabilită depozitare.

87. (80) Nivelul de contaminare microbiană trebuie monitorizat înainte de sterilizare. Trebuie stabilite limite de lucru pentru contaminare imediat înainte de sterilizare, care să fie în concordanță cu eficacitatea metodei utilizate. Nivelul de contaminare microbiană trebuie cuantificat pentru fiecare lot atât de produse umplute aseptic, cât și de produse sterilizate terminal. Dacă se stabilesc parametri de sterilizare mai stricti pentru medicamentele sterilizate la nivel terminal, nivelul de contaminare microbiană poate fi monitorizat doar la intervale de timp adecvate, conform programului. Atunci când sunt utilizate sisteme de eliberare parametrică, contaminarea microbiană trebuie determinată pe lot și considerată ca un test în procesul de fabricație. Dacă este necesar, nivelurile de endotoxine trebuie monitorizate. Toate soluțiile, în special fluidele de perfuzie cu volum mare, trebuie filtrate steril cât mai curând posibil înainte de umplere.

88. (81) Componentele, containerele, echipamentele și orice alte articole necesare într-o zonă curată, în special atunci când se lucrează în condiții aseptice, trebuie să fie sterilizate și transferate acolo printr-un sterilizator montat pe perete cu acces în două sensuri sau într-un alt mod care împiedică contaminare. Gazele neinflamabile trebuie să treacă prin filtre care captează microorganismele.

89. (82) Eficacitatea oricărui proces nou ar trebui să fie confirmată prin validare, care ar trebui repetată în mod regulat, conform unui plan care ia în considerare programul de funcționare, precum și orice modificare semnificativă a procesului sau a echipamentului.

XIV. STERILIZARE

90. (83) Toate procesele de sterilizare ar trebui validate. O atenție deosebită este necesară dacă metoda de sterilizare utilizată nu este descrisă în Farmacopeea de stat a Federației Ruse sau este utilizată pentru un produs care nu este o simplă soluție apoasă sau uleioasă. Se preferă metoda de sterilizare termică. În orice caz, metoda de sterilizare trebuie să respecte licența de fabricație și dosarul de înregistrare.

91. (84) Înainte de selectarea oricărui proces de sterilizare, ar trebui să se demonstreze, prin măsurători fizice și, dacă este posibil, indicatori biologici, că este adecvat pentru produs și este eficient în realizarea conditiile necesare sterilizarea în toate părțile fiecărui tip de încărcătură. Validarea procesului trebuie repetată la intervale programate, dar cel puțin o dată pe an și ori de câte ori se fac modificări semnificative la echipament. Trebuie să păstrați evidența rezultatelor.

92. (85) Pentru o sterilizare eficientă, materialul în ansamblu trebuie supus tratamentului necesar, iar procesul organizat astfel încât să se asigure că este atinsă eficacitatea dorită.

93. (86) Metodele de încărcare ar trebui dezvoltate și validate pentru toate procesele de sterilizare.

94. (87) Utilizarea indicatorilor biologici ar trebui să fie considerată doar o metodă suplimentară de monitorizare a sterilizării. Indicatorii biologici trebuie păstrați și utilizați în conformitate cu instrucțiunile producătorului și ar trebui să fie controlați de calitate folosind controale pozitive. În cazul în care se folosesc indicatori biologici, trebuie luate măsuri stricte pentru a preveni contaminarea microbiană de către indicatorii înșiși.

95. (88) Măsurile ar trebui definite clar pentru a asigura separarea produselor sterilizate și a produselor nesterilizate. Fiecare coș, tavă sau alt recipient pentru produse sau componente trebuie să fie etichetat clar cu denumirea materialului, numărul lotului și indicarea dacă a fost sau nu sterilizat. Dacă este necesar, indicatori precum banda de autoclavă pot fi utilizați pentru a indica dacă un lot (sau o parte a unui lot) a trecut prin procesul de sterilizare, dar nu oferă o confirmare sigură dacă lotul este de fapt steril.

96. (89) Pentru fiecare ciclu de sterilizare, înregistrările trebuie păstrate și aprobate ca parte a procesului de eliberare a lotului.

XV. STERILIZARE TERMICĂ

97. (90) Fiecare ciclu de sterilizare termică ar trebui să fie înregistrat ca diagramă timp-temperatură la o scară suficient de mare sau să fie înregistrat folosind alte echipamente adecvate, care au exactitatea și acuratețea necesare. Locația senzorilor de temperatură utilizați pentru monitorizare și/sau înregistrare ar trebui determinată în timpul validării și, dacă este necesar, verificată și cu un alt senzor de temperatură independent situat în aceeași locație.

98. (91) Pot fi utilizați indicatori chimici și biologici, dar nu ar trebui să înlocuiască măsurătorile fizice.

99. (92) Trebuie acordat timp suficient pentru ca întreaga încărcătură să atingă temperatura necesară înainte de începerea timpului de sterilizare. Această perioadă trebuie specificată pentru fiecare tip de încărcătură de sterilizat.

100. (93) După finalizarea fazei de temperatură ridicată a ciclului de sterilizare termică, trebuie luate măsuri de precauție pentru a preveni contaminarea încărcăturii sterilizate în timpul răcirii. Orice agent frigorific sau gaz care intră în contact cu produsul trebuie sterilizat, cu excepția cazului în care ambalajele care prezintă scurgeri sunt excluse și sunt furnizate dovezi.

XVI. STERILIZARE CU ABUR

101. (94) În sterilizarea cu abur, temperatura și presiunea trebuie controlate. Se recomandă ca comenzile să fie independente de comenzile și dispozitivele de înregistrare. Dacă este folosit în acest scop sisteme automate management și control, acestea trebuie validate pentru a se asigura că îndeplinesc cerințele critice ale procesului. Încălcările în timpul procesului trebuie să fie înregistrate de sistem și să fie sub supravegherea operatorului. În timpul procesului de sterilizare, citirile senzorului independent de temperatură trebuie verificate în mod constant în raport cu datele grafice ale înregistratorului. Pentru sterilizatoarele cu scurgere în partea inferioară a camerei, poate fi necesar să se înregistreze temperatura în acest punct pe parcursul întregului ciclu de sterilizare. Dacă ciclul de sterilizare include o etapă de evacuare, camera trebuie verificată periodic pentru scurgeri.

102. (95) Articolele care urmează să fie sterilizate care nu sunt în ambalaje ermetice ar trebui să fie ambalate într-un material care să permită trecerea aerului și aburului, dar să prevină recontaminarea articolelor după sterilizare. Este necesar să se asigure că toate părțile încărcăturii sunt în contact cu agentul de sterilizare la o anumită temperatură și timp.

103. (96) Asigurați-vă că este utilizat abur pentru sterilizare calitate bună, care nu conține o asemenea cantitate de impurități care ar putea provoca contaminarea produselor sau echipamentelor.

XVII. STERILIZARE LA CĂLDURĂ USCĂ

104. (97) În cazul sterilizării cu căldură uscată, ar trebui să se prevadă ca aerul să circule în interiorul camerei și să se mențină o presiune pozitivă pentru a preveni intrarea aerului nesteril în cameră. Orice aer care intră trebuie să treacă prin filtre de înaltă eficiență (filtru HEPA). Dacă sterilizarea implică eliminarea pirogenilor, testarea cu utilizarea intenționată a endotoxinelor ar trebui efectuată ca parte a validării.

XVIII. STERILIZARE POR RADIAȚII

105. (98) Sterilizarea prin radiații este utilizată în principal pentru sterilizarea materialelor și produselor sensibile la căldură. Multe medicamente și unele materiale de ambalare sunt sensibile la radiațiile ionizante, prin urmare această metodă este acceptabilă numai atunci când absența efectelor nocive asupra produsului a fost confirmată experimental. În general, iradierea cu ultraviolete nu este o metodă de sterilizare acceptabilă.

106. (99) Măsurarea dozei absorbite trebuie efectuată în timpul procesului de sterilizare radiatii ionizante. Pentru aceasta trebuie folosite dozimetre ale căror citiri nu depind de debitul de doză utilizat, dar care oferă o înregistrare cantitativă a dozei de radiații absorbite de produsul în sine. Dozimetrele trebuie plasate printre încărcături în număr suficient și la o distanță suficient de apropiată unul de celălalt pentru a asigura prezența dozimetrelor în toate locurile expuse la radiații. Dozimetrele din plastic trebuie utilizate numai în perioada de valabilitate a calibrării lor. Citirile dozimetrului trebuie luate într-o perioadă scurtă de timp după iradiere.

107. (100) Indicatorii biologici pot fi utilizați ca control suplimentar.

108. (101) Procedurile de validare ar trebui să asigure că este luat în considerare efectul diferitelor densități de stivuire a produselor care urmează să fie sterilizate.

109. (102) Procedurile de manipulare a materialelor ar trebui să prevină confuzia între materialele iradiate și cele neiradiate. Fiecare pachet ar trebui să fie marcat cu indicatori de culoare sensibili la radiații pentru a face distincția între ambalajele iradiate și cele neiradiate.

110. (103) Doza totală de radiație absorbită trebuie să fie acumulată în timpul alocat procesului de sterilizare.

XIX. STERILIZARE CU OXID DE ETILEN

111. (104) Această metodă poate fi utilizată numai atunci când nu poate fi utilizată nicio altă metodă. În timpul validării procesului, trebuie dovedit că nu există niciun efect dăunător asupra produsului, iar condițiile și timpul prevăzut pentru degazare sunt astfel încât cantitatea de gaz rezidual și de produse de reacție să se încadreze în limitele admisibile stabilite pentru acest tip de produs sau material.

112. (105) Contactul direct între gaz și microorganisme este esențial. Trebuie luate măsuri de precauție pentru a se asigura că microorganismele nu sunt încorporate în material (de exemplu, cristale sau proteine ​​uscate). Tipul și cantitatea materialelor de ambalare pot afecta în mod semnificativ procesul.

113. (106) Înainte de gazare, umiditatea și temperatura materialelor trebuie să îndeplinească cerințele procesului. Timpul necesar pentru aceasta ar trebui să fie cât mai scurt posibil.

114. (107) Fiecare ciclu de sterilizare ar trebui monitorizat prin indicatori biologici corespunzători, a căror cantitate necesară trebuie să fie distribuită uniform în întreaga încărcătură. Informațiile obținute în acest mod ar trebui să facă parte din dosarul pentru lotul de produse finite.

115. (108) Trebuie ținute înregistrări pentru fiecare ciclu de sterilizare care să indice timpul de finalizare a ciclului, presiunea, temperatura și umiditatea din cameră în timpul procesului, precum și concentrația și cantitatea totală de gaz utilizată. Presiunea și temperatura trebuie înregistrate pe diagramă pe tot parcursul ciclului. Aceste înregistrări ar trebui să facă parte din dosarul pentru lotul de produs finit.

116. (109) Încărcăturile post-sterilizare ar trebui depozitate în condiții de ventilație controlată pentru a se asigura că gazele reziduale și produșii de reacție sunt reduse la limită. Acest proces trebuie validat.

XX. FILTRAREA MEDICAMENTELOR CARE NU POT FI STERILIZATE ÎN AMBALAJUL FINAL

117. (110) Efectuarea filtrării sterilizante nu este o condiție suficientă pentru sterilizare dacă este posibilă sterilizarea produselor în ambalajul final. Se preferă metoda de sterilizare cu abur. Dacă produsul nu poate fi sterilizat în ambalajul final, soluțiile sau lichidele pot fi filtrate printr-un filtru steril cu o dimensiune nominală a porilor de 0,22 µm (sau mai puțin) sau printr-un filtru cu o capacitate similară de a reține microorganismele în recipiente presterilizate. (pachete). Astfel de filtre pot elimina majoritatea bacteriilor și mucegaiurilor, dar nu toți virușii sau micoplasmele. Prin urmare, trebuie luată în considerare posibilitatea suplimentării procesului de filtrare cu un anumit grad de tratament termic.

118. (111) Datorită riscului suplimentar potențial asociat cu filtrarea prin sterilizare în comparație cu alte procese de sterilizare, se recomandă refiltrarea printr-un filtru de sterilizare suplimentar care reține microorganismele chiar înainte de ambalare. Filtrarea finală de sterilizare trebuie efectuată cât mai aproape de locul de ambalare.

119. (112) Trebuie utilizate filtre cu o separare minimă a fibrelor.

120. (113) Înainte de a utiliza un filtru de sterilizare și imediat după utilizare, este necesar să se verifice integritatea acestuia printr-o metodă precum „punctul de bule”, metoda fluxului de difuzie sau testul de presiune. Validarea ar trebui să determine timpul necesar pentru filtrarea unei soluții cu un anumit volum și căderea de presiune pe filtru. Orice abateri semnificative de la parametrii specificați în timpul productia curenta trebuie înregistrată și testată. Rezultatele acestor controale trebuie incluse în dosarul lotului. Imediat după utilizare, integritatea filtrelor critice de gaz și aer trebuie confirmată. Integritatea altor filtre trebuie confirmată la intervale adecvate.

121. (114) Același filtru nu trebuie utilizat mai mult de o zi lucrătoare, cu excepția cazului în care este validat pentru o utilizare mai lungă.

122. (115) Filtrul nu trebuie să afecteze produsul prin reținerea ingredientelor acestuia sau prin eliberarea oricăror substanțe în el.

XXI. SFÂRȘITUL PROCESULUI DE FABRICAȚIE A PRODUSELOR STERILE

123. (116) Flacoanele parțial închise, după terminarea liofilizării, trebuie păstrate într-o zonă de clasă A până când sunt în cele din urmă închise.

124. (117) Containerele (pachetele primare) ar trebui sigilate folosind metode adecvate și validate. Când se utilizează metoda de etanșare, de exemplu, fiole de sticlă sau plastic, toate produsele sunt supuse unui control de integritate 100%. În alte cazuri, controlul integrității produsului trebuie efectuat prin metode stabilite.

125. (118) Sistemul de închidere pentru flacoanele umplute aseptic nu este complet intact până când capacul (capacul) de aluminiu este sertizat (rulat) pe flaconul cu plută. În acest sens, sertizarea capacului după plută trebuie făcută cât mai curând posibil.

126. (119) Deoarece o cantitate mare de particule mecanice poate fi eliberată în timpul sertării capacelor, echipamentele de sertizare ar trebui să fie amplasate separat și prevăzute cu un sistem de extracție a aerului.

127. (120) Sertizarea capacului flaconului se poate face ca parte a unui proces aseptic folosind capace sterilizate sau într-o cameră curată, în afara zonei aseptice. În acest din urmă caz, flacoanele trebuie protejate de clasa A până când părăsesc zona aseptică, iar apoi flacoanele închise cu dop trebuie protejate cu aer curat de clasa A până când capacele sunt strânse pe ele.

128. (121) Flacoanele fără dop sau cu dop deplasat trebuie îndepărtate înainte ca capacul să fie sertizat. Acolo unde este necesară intervenția umană pentru sertizarea capacelor, trebuie utilizată o tehnologie adecvată pentru a evita contactul direct cu flacoanele și pentru a minimiza contaminarea microbiană.

129. (122) Barierele sau izolatoarele pot fi un mijloc eficient de protecție pentru a limita accesul în zona de lucru, pentru a asigura condițiile necesare și pentru a minimiza accesul direct al omului la operația de sertizare.

130. (123) Ambalajele primare sigilate în vid (ambalaje în vid) trebuie testate pentru reținerea vidului după o perioadă de timp predeterminată.

131. (124) Ambalajul primar al produselor pentru administrare parenterală ar trebui verificat individual (pe bucată) pentru prezența unor materii străine sau a altor neconcordanțe de calitate. Controlul vizual trebuie efectuat la nivelurile stabilite de iluminare și pe fundalul câmpului de lucru. Vederea operatorilor care efectuează inspecții vizuale trebuie verificată în mod regulat (dacă operatorii folosesc ochelari, testul vederii se efectuează cu ochelari). În timpul inspecției vizuale a produselor, se recomandă să se organizeze destul de des pauze în munca operatorilor. La utilizarea altor metode de control, procesul de control trebuie validat, starea echipamentului trebuie verificată periodic. Rezultatele inspecției vizuale trebuie documentate.

XXII. CONTROL DE CALITATE

132. (125) Testarea de sterilitate a produselor finite ar trebui să fie considerată doar pasul final dintr-o serie de măsuri de control garantând sterilitatea. Procedura de testare pentru sterilitate trebuie validată pentru fiecare produs.

133. (126) În cazurile în care s-a obţinut permisiunea de eliberare a produselor sterile prin parametri (Anexa nr. 17 la prezentele Reguli), o atenţie deosebită trebuie acordată validării şi controlului întregului proces tehnologic.

134. (127) Eșantionul de eșantioane de produs prelevat pentru testarea sterilității ar trebui să fie reprezentativ pentru întregul lot și trebuie să includă mostre prelevate din acele părți ale lotului care se preconizează că vor prezenta cel mai mare risc de contaminare, în special:

A) (a) pentru produsele umplute în condiții aseptice, eșantioanele trebuie să includă recipiente (ambalaje primare) umplute la începutul și sfârșitul producției lotului și după orice intervenție semnificativă;

b) (b) pentru produsele sterilizate la căldură în ambalajul final, trebuie luată în considerare prelevarea de probe din părțile potențial cele mai reci ale încărcăturii.

Anexa nr. 2
la regulile organizaţiei
producție și controlul calității
medicamente

Ordinul Ministerului Industriei și Comerțului din Rusia din 14 iunie 2013 N 916 (modificat la 18 decembrie 2015)

PRIVIND APROBAREA REGULUI DE BUNE PRACTICĂ DE FABRICAȚIE(Înregistrat în Ministerul Justiției al Rusiei la 10 septembrie 2013 nr. 29938)

• 
  Notă de administrare a site-ului: text complet Noi nu am plasat comanda, dacă se dorește, poate fi găsită cu ușurință pe site-ul ConsultantPlus. Produsele pentru studiile clinice sunt discutate doar în Anexa 13.

Anexa nr. 13

la Regulile binelui

practica industriala
MEDICAMENTE PENTRU STUDII CLINICE
I. PRINCIPIUL
1. Medicamentele pentru studiile clinice trebuie să fie fabricate în conformitate cu acestea Reguli și luând în considerare prevederile actelor juridice de reglementare relevante ale Federației Ruse, în funcție de stadiul de dezvoltare a medicamentului. Metodele de lucru ar trebui să fie flexibile pentru a permite schimbări pe măsură ce cunoașterea procesului crește și ar trebui să fie adecvate stadiului de dezvoltare a medicamentului.

2. În studiile clinice, pot exista riscuri suplimentare pentru pacienții care participă la acestea în comparație cu riscurile pentru acei pacienți care iau medicamente înregistrate.

3. Aplicarea acestora Reguli pentru producția de medicamente experimentale are ca scop eliminarea riscurilor pentru pacienți și, de asemenea, să se asigure că rezultatele studiilor clinice nu sunt afectate de siguranța, calitatea sau eficacitatea insuficientă a medicamentului, care este rezultatul producției sale necorespunzătoare.

4. De asemenea, aceste cerințe sunt menite să asigure consistența de la un lot la altul a aceluiași medicament experimental utilizat în același sau în diferite studii clinice și să documentațieși justificarea modificărilor în procesul de dezvoltare a unui astfel de medicament.

5. Producția de medicamente experimentale este asociată cu o complexitate suplimentară față de producția de medicamente înregistrate din cauza lipsei de proceduri stabilite, a diferențelor existente în conceperea studiilor clinice și, ca urmare, a cerințelor diferite de ambalare, a necesității pentru randomizare și codificare (mascare, utilizarea metodei „oarbe”), precum și din cauza riscului ridicat de contaminare încrucișată și confuzie a medicamentelor. În plus, datele privind eficacitatea și toxicitatea medicamentelor pot fi incomplete, validarea procesului poate fi incompletă sau pot fi utilizate medicamente comercializate care au fost reambalate sau modificate într-un fel. Personalul producătorului trebuie să fie instruit în utilizarea acestora Reguli pentru medicamentele experimentale. Ar trebui să se stabilească o legătură cu sponsorii studiilor clinice care sunt responsabili de organizarea studiilor clinice, inclusiv de calitatea medicamentelor experimentale. Complexitatea crescută a proceselor tehnologice necesită aplicarea unui sistem de calitate farmaceutic extrem de eficient.

6. Prezentul apendice stabilește, de asemenea, cerințe pentru comandarea, expedierea, transportul și returnarea medicamentelor destinate studiilor clinice.
Medicamente non-investigative
7. Pacienților li se pot administra medicamente care nu sunt de investigație, placebo sau medicamente de comparație. Astfel de medicamente pot fi utilizate ca terapie concomitentă sau pentru a furniza îngrijire medicalăîn scopul prevenirii, diagnosticării sau tratamentului și (sau) din cauza necesității de a oferi îngrijiri medicale pacienților. Astfel de medicamente pot fi, de asemenea, utilizate în conformitate cu protocolul unui studiu clinic pentru a stimula un răspuns fiziologic. Aceste medicamente nu sunt medicamente experimentale și pot fi furnizate de către sponsor sau investigator. Sponsorul trebuie să se asigure că aceste medicamente sunt conforme cu cererea de autorizare pentru efectuarea unui studiu clinic și sunt de calitatea necesară în scopul studiului. În acest sens, el trebuie să ia în considerare sursa medicamentelor, dacă aceste medicamente sunt înregistrate și dacă au fost reambalate. Se recomandă implicarea unei persoane autorizate în această lucrare și luarea în considerare a părerii acestuia.
Licențierea producției și pregătirea pentru utilizare
8. Atât producția completă, cât și etapele individuale de producție a medicamentelor experimentale, precum și diverse procese separarea, ambalarea sau transferul acestora este supusă licenței. Nu este necesară o licență de fabricare a medicamentelor pentru a se pregăti pentru utilizarea medicamentelor experimentale în organizațiile medicale.

9. În sensul acestor prevederi, pregătirea pentru utilizare se referă la un proces simplu precum:

dizolvarea sau dispersarea unui medicament experimental pentru administrare la un pacient sau

diluarea sau amestecarea medicamentului (produselor) experimental(e) cu o altă substanță (substanțe) utilizată(e) ca purtător în scopul administrării medicamentului.

10. Amestecarea mai multor ingrediente împreună, inclusiv substanța activă, pentru a forma un medicament pentru investigație nu este o pregătire pentru utilizare.

11. Medicamentul experimental trebuie să fie disponibil înaintea procesului de pre-aplicare.

12. Procesul de pregătire pentru utilizare se recomandă să fie efectuat imediat înainte de introducere.

13. Un astfel de proces ar trebui să fie prevăzut în cererea de autorizare pentru efectuarea unui studiu clinic și (sau) în dosarul medicamentului pentru investigație și în protocolul studiului clinic sau în instrucțiunile relevante disponibile în organizatie medicala.
II. TERMENI ȘI DEFINIȚII
14. În sensul prezentei anexe, se utilizează următoarele concepte de bază:

dosar pentru un medicament - un set de documente care conțin toate informațiile (sau link-uri către documente relevante) necesare pentru compilare instrucțiuni detaliate producția, ambalarea, controlul calității, eliberarea permisului de eliberare a unui lot și expedierea unui medicament pentru investigație;

comandă - o sarcină pentru producția, ambalarea și (sau) livrarea unui anumit număr de unități de medicament (e) investigațional(e);

importator al unui medicament pentru investigație - o persoană care are dreptul de a importa un medicament pentru investigație, emis în conformitate cu actele juridice de reglementare ale Federației Ruse;

cercetător - individual, responsabil pentru efectuarea unui studiu clinic într-o organizație medicală. În cazul unui studiu într-o organizație medicală de către un grup de persoane, investigatorul (denumit și investigator principal) este șeful grupului;

produs medicinal experimental - un medicament sau placebo care este investigat sau utilizat ca comparator într-un studiu clinic. Medicamentele de investigație includ și medicamentele deja înregistrate, dacă metoda de utilizare sau producere a acestora (forma de dozare sau ambalaj) diferă de cea înregistrată, precum și dacă sunt utilizate pentru indicații care nu au fost încă aprobate sau pentru a obține informații suplimentare despre o formă de dozare deja înregistrată;

studiu clinic - orice studiu efectuat cu participarea unei persoane ca subiect pentru a identifica sau confirma efectele clinice, farmacologice și (sau) alte efecte farmacodinamice ale medicamentului (produselor) investigațional(e) și (sau) pentru a identifica reacțiile adverse la acesta (le ) și (sau) să studieze absorbția, distribuția, metabolismul și excreția acestuia (lor) pentru a evalua siguranța și (sau) eficacitatea acesteia;

expediere - operațiuni de ambalare pentru expedierea și transportul medicamentelor de investigație comandate;

medicament comparator - un medicament experimental sau un medicament înregistrat (pentru control activ) sau un placebo utilizat pentru comparație în studiile clinice;

cod de randomizare - o listă care vă permite să determinați ce terapie, ținând cont de randomizare, primește fiecare pacient;

randomizare - procesul de repartizare aleatorie a pacienților în grupuri de tratament sau de control pentru a minimiza subiectivitatea;

Metoda „oarbă” („mascare”) - o metodă în care una sau mai multe părți care participă la studiu nu sunt informate cu privire la numirea (numirile) terapeutice în desfășurare. Simplu orb înseamnă ignorarea pacientului(i), iar dublu orb înseamnă neconștientizarea prescripției terapeutice făcute de către pacient(i), investigator(i), observator(i) și, în unele cazuri, persoanele care analizează date. Pentru un medicament experimental, „orbire” înseamnă mascarea deliberată a identității medicamentului respectiv în conformitate cu instrucțiunile sponsorului. Dezvăluirea codului (demascarea) înseamnă dezvăluirea unor informații care fac posibilă identificarea unui medicament mascat anterior;

sponsor - entitate organizarea desfăşurării unui studiu clinic al unui medicament de uz medical.
III. CONTROL DE CALITATE
15. (1) Sistemul de calitate farmaceutic dezvoltat și testat de producător trebuie să respecte cerințele prezentelor Reguli legate de medicamentele experimentale trebuie să fie documentate și puse la dispoziția sponsorului.

16. (2) Specificațiile și instrucțiunile de fabricație pentru medicamentele experimentale se pot modifica în timpul dezvoltării acestora, dar este necesar să se asigure controlul deplin al acestora și trasabilitatea tuturor modificărilor.
IV. PERSONAL
17. (3) Tot personalul ale cărui activități sunt legate de medicamentele experimentale trebuie să beneficieze de o pregătire corespunzătoare legată de specificul acestui tip de produs.

18. Chiar și în cazurile în care numărul de angajați este mic, pentru producția fiecărui lot de medicamente pentru investigație, trebuie identificat personal separat responsabil cu producția și controlul calității.

19. (4) Persoana autorizată trebuie să se asigure că există sisteme adecvate care îndeplinesc cerințele prezentei anexe. Pentru a face acest lucru, persoana autorizată trebuie să aibă o pregătire adecvată în dezvoltarea de medicamente și cercetarea clinică. Ghid pentru persoană autorizată evaluarea medicamentelor experimentale este dată în paragrafele 61 - 65 din prezenta anexă.
V. SPECIALE ŞI ECHIPAMENTE
20. (5) Atunci când se lucrează cu medicamente experimentale, informațiile privind toxicitatea, activitatea și proprietățile de sensibilizare pot fi incomplete și, prin urmare, producătorul ar trebui să acorde o atenție deosebită reducerii la minimum a riscurilor de contaminare încrucișată. Proiectarea echipamentelor și a spațiilor, metodele de testare și control, precum și limitele concentrațiilor admisibile de reziduuri după curățare, ar trebui să țină cont de natura acestor riscuri. În cazurile adecvate, producătorul ar trebui să acorde atenție organizării muncii pe cicluri de producție (campanii). Atunci când alegeți un detergent, trebuie luată în considerare solubilitatea medicamentului pentru studiile clinice.
VI. DOCUMENTAȚIE
Specificații și instrucțiuni
21. (6) Specificațiile (pentru materii prime, materiale de ambalare primară, produse intermediare, produse în vrac și produse finite), reglementările, instrucțiunile de procesare și instrucțiunile de ambalare ar trebui să fie atât de complete pe cât permite nivelul actual de cunoaștere a produsului. Pe măsură ce dezvoltarea medicamentelor progresează, acestea trebuie evaluate și actualizate periodic (dacă este necesar). Fiecare versiune nouă ar trebui să țină cont de cele mai recente date, de tehnologia utilizată în prezent, de cerințeFarmacopeea de statFederația Rusă și actele juridice de reglementare ale Federației Ruse. Noua versiune trebuie să conțină și un link către versiunea anterioară pentru trasabilitate. Producătorul trebuie să aprobe o procedură pentru efectuarea oricăror modificări care pot afecta calitatea medicamentului pentru investigație, în special stabilitatea și bioechivalența acestuia.

22. (7) Justificarea modificărilor ar trebui să fie documentată. Producătorul ar trebui să analizeze impactul modificărilor aduse asupra calității medicamentului experimental și asupra studiilor clinice în curs. Rezultatele acestei analize ar trebui documentate.
Ordin
23. (8) Comanda trebuie să conțină o cerință pentru producerea și/sau ambalarea unui anumit număr de unități de producție și/sau expedierea acestuia. Comanda către producător este trimisă de sponsor sau de o persoană care acționează în numele acestuia. Comanda trebuie plasată pe pe suport de cartonși/sau în în format electronicși să fie suficient de clar pentru a evita confuzia. Ordinul trebuie să fie aprobat de o persoană cu autoritatea corespunzătoare și să aibă o legătură cu dosarul pentru medicament și către protocolul de studiu clinic.
Dosar pentru un medicament
24. (9) Dosarul produsului medicamentos ar trebui să fie actualizat continuu pe măsură ce produsul medicamentos este dezvoltat. În același timp, producătorul trebuie să asigure trasabilitatea versiunilor anterioare ale dosarului medicamentului.

25. Dosarul produsului medicamentos ar trebui să includă, în special, următoarele documente (sau să conțină link-uri către acestea):

specificații și metode analitice pentru materii prime și materiale de ambalare;

specificații și metode analitice pentru produse intermediare, vrac și finite;

instructiuni tehnologice;

metode de control în procesul de producție;

o copie aprobată a etichetei;

protocoale de studii clinice și, după caz, coduri de randomizare;

contracte cu artiştii executanţi specificati la paragrafele 237 - 255 din prezentele Reguli (dacă este necesar);

date de stabilitate;

conditii de depozitare si transport.

26. Lista de documente de mai sus poate varia în funcție de medicament și de stadiul dezvoltării acestuia. Informațiile conținute în dosar ar trebui să servească drept bază pentru evaluarea gradului de pregătire pentru acceptarea și eliberarea autorizației pentru eliberarea unui anumit lot de către o persoană autorizată care ar trebui să aibă acces la astfel de informații. Dacă se desfășoară diferite etape ale procesului de producție în locații diferite, în care sunt responsabile diferite persoane autorizate, este posibil să se mențină dosare separate cu informații limitate relevante pentru activitățile din locațiile respective.

serviciu federal de supraveghere veterinară și fitosanitară

Această secțiune conține versiunile actuale ale actelor juridice de reglementare (legi, ordine, decrete, decizii Curtea Supremă de Justiție RF etc.), care prezintă interes pentru specialiştii din domeniul medicinei veterinare şi fitosanitare.

Puteți obține informații suplimentare punând o întrebare în secțiunea „Recepție electronică”.

Ordinul Ministerului Industriei și Comerțului din Rusia din 14 iunie 2013 nr. 916

„Cu privire la aprobarea regulilor de organizare a producției și controlului calității medicamentelor”

Regulile de organizare a producției și controlului calității medicamentelor intră în vigoare după 10 zile de la data publicării lor oficiale.

Medicamente, Ministerul Industriei și Comerțului, Ordin

Ordinul Ministerului Industriei si Comertului 916 din 14062013

• Ordinul Ministerului Industriei și Comerțului al Federației Ruse din 14 iunie 2013
  Ordinul Ministerului Industriei și Comerțului al Federației Ruse din 14 iunie 2013 nr. 916 „Cu privire la aprobarea Regulilor de organizare a producției și controlului calității medicamentelor”
  Înregistrat la Ministerul Justiției al Federației Ruse la 10 septembrie 2013 Nr. de înregistrare 29938

În conformitate cu partea 1 a articolului 45 lege federala din 12 aprilie 2010 Nr. 61-FZ „Cu privire la circulația medicamentelor” (Legislația colectată a Federației Ruse, 2010, Nr. 16, art. 1815, Nr. 26, art. 3446) și paragraful 5.2.18.31 al alin. 5 din Regulamentul Ministerului Industriei și Comerțului al Federației Ruse, aprobat prin Decretul Guvernului Federației Ruse din 5 iunie 2008 nr. 438 (Legislația colectată a Federației Ruse, 2008, nr. 42, art. 4825;2009, nr.3, art.378,nr.6,art.738,nr.11,art.1316,nr.25,art.3065,nr.26,art.3197,nr.33,art.4088;2010, 6, articolul 649, nr. 9, articolul 960, nr. 26, articolul 3350, nr. 31, articolul 4251, nr. 35, articolul 4574, nr. 45, articolul 5854, 2011, nr. 43, articolul 6079 , nr. 46, articolul 6523, nr. 47, articolul 6653, 6662; 2012, nr. 1, articolul 192, nr. 43, articolele 5874, 5886; 2013, nr. 5, articolul 392) Dispun:
1. Aprobați Regulile anexate de organizare a producției și controlului calității medicamentelor.
2. Îmi rezerv controlul asupra executării acestui ordin.

Denis Manturov: Cererea de arme rusești în lume este în continuă creștere

Denis Manturov: Pentru majoritatea rușilor, calitatea produselor este mai importantă decât prețul

Software, uman sau hardware? Interviul lui Denis Manturov în urma rezultatelor Innoprom-2018

Denis Manturov: Întreprinderilor li se va rambursa TVA în cazul exportului produselor lor

La introducerea modificărilor în componența comisiei de atestare a șefilor întreprinderilor unitare de stat federal aflate sub jurisdicția Ministerului Industriei și Comerțului al Federației Ruse, precum și a competențelor fondatorului și proprietarului a cărui proprietate este exercitată de statul federal organizatie finantata de stat Institutul „Centrul Naţional de Cercetare” numit după N.E. Jukovski”, aprobat prin ordin al Ministerului Industriei și Comerțului al Federației Ruse din 20 octombrie 2016 Nr. 3729

Cu privire la modificările aduse Ordinului Ministerului Industriei și Comerțului al Federației Ruse din 26 octombrie 2016 nr. 3806

Baza legislativă a Federației Ruse

Consultație gratuită

lege federala

• Acasă
• ORDINUL Ministerului Industriei și Comerțului al Federației Ruse din 14 iunie 2013 N 916 „PRIVĂ APROBAREA REGULUI DE ORGANIZAREA PRODUCȚIEI ȘI CONTROLULUI CALITĂȚII PRODUSELOR MEDICINALE”
• La momentul includerii în baza de date, documentul nu a fost publicat

DOCUMENTAȚIE ȘI ÎNREGISTRE (6)

375. (6.10) Toate documentele legate de fabricarea unui intermediar sau API ar trebui compilate, revizuite, aprobate și distribuite în conformitate cu procedurile aprobate de producător. Astfel de documente pot fi emise atât în ​​scris, cât și în formă electronică.

376. (6.11) Emiterea, revizuirea, înlocuirea sau retragerea tuturor înregistrărilor ar trebui să fie controlată în timp ce se păstrează informații despre versiunile lor anterioare.

377. (6.12) Producătorul ar trebui să organizeze un sistem pentru stocarea tuturor documentelor (de exemplu, rapoarte de dezvoltare, rapoarte de scalare, rapoarte de transfer de tehnologie, rapoarte de validare a proceselor, înregistrări de instruire, înregistrări de producție, documente de control și înregistrări de implementare) din indicarea perioadelor de păstrare pentru astfel de documente.

378. (6.13) Toate evidențele de producție, control și vânzări trebuie păstrate timp de cel puțin 1 an de la data expirării lotului. Înregistrările care conțin date de retestare FS trebuie păstrate timp de cel puțin 3 ani după implementarea completă a lotului.

379. (6.14) Înscrierile trebuie făcute cu cerneală de neșters în locurile special prevăzute pentru aceasta, imediat după efectuarea operațiunilor; persoana care face intrarea trebuie identificată. Corectările la înregistrări trebuie să fie semnate și datate. Asemenea corecții nu împiedică citirea înregistrării în forma sa originală.

380. (6.15) În timpul perioadei de păstrare, originalele sau copiile înregistrărilor ar trebui să fie disponibile cu ușurință la locul unde a fost efectuată lucrarea descrisă în acele înregistrări. De asemenea, permis primire rapidăînregistrări din alte locații de stocare prin mijloace electronice sau alte mijloace.

381. (6.16) Specificațiile, instrucțiunile, procedurile și înregistrările pot fi păstrate fie în original, fie în copii precum fotocopii, microfilme, microfișe sau alte forme de reproducere fidelă a înregistrărilor originale. Dacă s-au folosit metode originale de reducere, cum ar fi microfilmarea sau înregistrările electronice, trebuie să fie disponibil echipament adecvat de citire, precum și facilități pentru realizarea de copii pe hârtie.

382. (6.17) Producătorul trebuie să elaboreze și să documenteze specificațiile pentru materiile prime, intermediarii (dacă este cazul), API-urile și materialele de etichetare și ambalare. În plus, pot fi necesare specificații pentru alte materiale (de exemplu, auxiliare, garnituri) utilizate la fabricarea intermediarilor sau a API-urilor care pot fi critice pentru calitate. Trebuie stabilite și documentate criteriile de acceptare pentru controlul în timpul procesului.

383. (6.18) Dacă este folosit semnături electronice pe documente, acestea trebuie identificate și protejate.

384. (6.20) Înregistrările privind utilizarea, curățarea, igienizarea și/sau sterilizarea și întreținerea echipamentului major trebuie să includă data, ora (dacă este cazul), numele produsului, numărul de lot al fiecărui produs produs cu acel echipament și persoana care efectuat curatenia si intretinerea.

385. (6.21) Nu sunt necesare înregistrări separate pentru curățarea și utilizarea echipamentului dacă acesta este special conceput pentru a produce un singur intermediar sau API și loturile din acel intermediar sau API sunt produse într-o secvență trasabilă. În cazul în care se utilizează echipament dedicat, înregistrările privind curățarea, întreținerea și funcționarea acestuia pot fi fie parte dintr-un fișier lot, fie dintr-un document separat.

386. (6.30) Ar trebui să fie păstrate înregistrări pentru materiile prime, intermediarii, materialele de ambalare și materialele de etichetare API care să conțină următoarele date:

numele producătorului, identificarea și cantitatea fiecărui transport din fiecare lot de materii prime, intermediari sau materiale de ambalare și etichetare pentru API;

Numele furnizorului; numerele de control al furnizorului (dacă se cunosc) sau alt număr de identificare; numărul atribuit la acceptare și data acceptării;

rezultatele tuturor încercărilor sau inspecțiilor efectuate și concluziile desprinse din acestea;

înregistrări care urmăresc utilizarea materialelor;

documentația privind evaluarea și verificarea materialelor de ambalare și a materialelor pentru etichetarea API pentru conformitatea cu specificațiile stabilite;

decizia finală cu privire la materiile prime, intermediarii sau materialele de ambalare și etichetare respinse pentru API.

387. (6.31) Producătorul trebuie să păstreze etichete eșantioane aprobate pentru compararea etichetelor produse.

388. (6.40) Pentru a asigura uniformitatea de la lot la lot, producătorul ar trebui să elaboreze reglementări industriale pentru fiecare tip de API care sunt aprobate de supervizorul producătorului și verificate, semnate și datate în mod independent de către o persoană de calitate. Pe baza reglementărilor industriale, se elaborează instrucțiuni tehnologice pentru fiecare etapă a procesului tehnologic și (sau) pentru fiecare tip de produs intermediar, care sunt semnate de o persoană cu ștampilarea datei și, de asemenea, verificate independent, semnate de o persoană din partea departament calitate cu stampila datata. Reglementarea industrială include o listă a materialelor utilizate, indicând cantitatea fiecăruia dintre ele, date despre echipamentele utilizate, o descriere a procesului tehnologic și a metodelor de control în toate etapele producției API. Cerințe generale la structura și alte cerințe pentru conținutul reglementărilor industriale sunt stabilite prin actele juridice de reglementare relevante ale Federației Ruse.

389. (6.41) Instrucțiunile tehnologice ar trebui să includă:

denumirea produsului intermediar sau API care se produce și etapa procesului și, dacă este cazul, codul documentului corespunzător;

o listă completă a materiilor prime și a intermediarilor, cu nume sau coduri suficient de specifice pentru a permite identificarea și determinarea oricăror caracteristici speciale de calitate;

o indicare exactă a cantității sau raportului fiecărui articol de materii prime sau produse intermediare utilizate, indicând unitățile de măsură. Dacă acest număr nu este fix, atunci trebuie dat un calcul pentru fiecare dimensiune a lotului sau mod de proces. De asemenea, este necesară indicarea abaterilor de la cantitățile indicate, dacă acestea sunt justificate;

locul de implementare a procesului tehnologic și principalul echipament tehnologic care este utilizat în acest caz;

pași tehnologici detaliați, inclusiv:

succesiunea de urmat;

intervale utilizate de parametri de proces;

orientări pentru eșantionarea și controalele în timpul procesului, inclusiv criteriile de acceptare, după caz;

termenele limită pentru finalizarea etapelor individuale ale procesului tehnologic și (sau) întregului proces în ansamblu, atunci când este necesar;

intervalele așteptate de rezultate în etapele relevante ale procesului sau în momente specifice;

instrucțiuni și precauții speciale care trebuie respectate sau trimiteri încrucișate corespunzătoare la acestea, atunci când este necesar;

instrucțiuni pentru depozitarea intermediarilor sau a API-urilor pentru a se asigura că sunt adecvate pentru utilizare, inclusiv materialul de ambalare și etichetare și conditii speciale perioade de păstrare, după caz.

390. (6.50) Pentru fiecare intermediar și API, trebuie pregătit un dosar de lot care să includă informații complete despre producție și controlul calității pentru fiecare lot. Formularul emis pentru realizarea evidențelor producției trebuie să respecte instrucțiunile tehnologice și să fie versiunea actuală. Dacă formularul de înregistrare a producției pe lot se bazează pe o parte separată a instrucțiunii de producție, atunci acest document trebuie să conțină o referință la instrucțiunea de producție curentă utilizată.

391. (6.51) Formularele de înregistrare ar trebui să fie numerotate cu un anumit număr de serie sau de identificare și semnate și datate la eliberare. În producția continuă, codul produsului și data și ora producției pot servi ca identificatori unici până când este atribuit un număr final de lot.

392. (6.52) În dosarul lotului (înregistrările de fabricație și controlul calității) al produselor după finalizarea fiecărui important stadiu tehnologic trebuie furnizate următoarele informații:

data și, după caz, ora;

principalele echipamente utilizate (ex. reactoare, uscătoare, mori);

identificarea specifică a fiecărui lot, inclusiv masa, unitățile de măsură, numerele de lot de materii prime, intermediari sau orice materiale reprocesate în timpul producției;

rezultate reale înregistrate ale parametrilor critici de proces;

detalii despre orice prelevare efectuată;

semnăturile persoanelor care au efectuat fiecare etapă critică în timpul lucrului, precum și ale celor care au efectuat supraveghere sau verificare directă;

rezultatele testelor în timpul producției și testelor de laborator;

ieșirea reală la etapele corespunzătoare sau la un moment specific;

o descriere a ambalajului și a etichetării pentru intermediar sau API;

etichetă de probă pentru API sau intermediari, dacă sunt produse pentru vânzare;

orice abatere observată, evaluarea acesteia, informații despre investigația efectuată (dacă este necesar) sau o trimitere la o astfel de investigație, dacă documentele relevante sunt păstrate separat;

rezultatele controlului la eliberarea permisului de eliberare.

393. (6.53) Producătorul trebuie să stabilească și să aprobe procedurile care trebuie urmate atunci când se investighează abaterile critice sau când loturile de intermediari sau API nu sunt conforme cu specificațiile acestora. O astfel de investigație ar trebui extinsă la alte loturi la care aceste inconsecvențe sau abateri ar putea fi legate.

394. (6.60) Documentele de control de laborator trebuie să includă informații complete despre datele obținute în cursul tuturor testelor efectuate pentru a confirma conformitatea cu specificațiile stabilite și monografia farmacopeei generale, monografia farmacopeei, documentatii normative sau document normativ, inclusiv studii și determinări cantitative, și anume:

o descriere a probelor primite pentru testare, inclusiv denumirea materiei prime, locul de prelevare, numărul lotului sau alt cod caracteristic, data prelevării și, după caz, cantitatea de eșantion prezentată pentru testare și data la care a fost primită;

o descriere a fiecărei metode de testare utilizate sau o referire la o astfel de metodă;

o indicație a masei probei sau a altor unități de măsură pentru proba utilizată pentru fiecare test, în conformitate cu metoda descrisă; date privind prepararea și testarea materialelor de referință, reactivilor și soluțiilor standard sau referințe încrucișate adecvate;

înregistrări complete ale tuturor datelor brute obținute în timpul fiecărui test, în plus față de graficele, tabelele și spectrele obținute cu instrumente de laborator, identificate corespunzător pentru substanța și lotul specific testat;

înregistrările tuturor calculelor efectuate în legătură cu testul, inclusiv unitățile de măsură, factorii de conversie și factorii de echivalență;

o declarație a rezultatelor testelor și a conformității acestora cu criteriile de acceptare stabilite;

semnătura persoanei care a efectuat fiecare test și data(le) la care au fost efectuate;

data și semnătura unei persoane care atestă că înregistrările originale au fost verificate pentru acuratețea, completitudinea și conformitatea cu cerințele stabilite.

395. (6.61) Înregistrările complete ar trebui, de asemenea, păstrate care să arate:

orice modificare a procedurilor analitice stabilite;

calibrarea periodică a echipamentelor de laborator, aparatelor, instrumentelor de măsură și dispozitivelor de înregistrare;

toate testele de stabilitate API;

investigarea abaterilor de la specificaţii.

396. (6.70) Pentru a determina dacă un intermediar sau API este conform cu specificațiile stabilite, procedurile ar trebui stabilite înainte ca un lot să fie eliberat sau comercializat, care să fie urmate la revizuirea și aprobarea producției lotului și a înregistrărilor de control de laborator, inclusiv ambalarea și etichetarea.

397. (6.71) Înregistrările privind producția lotului și controlul de laborator al etapelor critice ale procesului trebuie să fie revizuite și validate de unitatea (unitățile) de calitate înainte de emiterea unei eliberări de eliberare sau înainte de comercializarea fiecărui lot API. Înregistrările de producție și de control de laborator pentru etapele necritice ale procesului pot fi revizuite de personal calificat din unitatea de producție sau din alte unități, în conformitate cu procedurile aprobate de unitatea (unitățile) de calitate.

398. (6.72) Toate abaterile, rapoartele de investigație și abaterile de la specificații trebuie evaluate în timpul examinării unui dosar de lot înainte de acordarea eliberării lotului.

399. (6.73) Unitatea (unitățile) de calitate pot delega unității de producție responsabilitatea și autoritatea de a autoriza utilizarea unui produs intermediar, cu excepția cazului în care produsul este destinat a fi furnizat în afara controlului producătorului.

Adoptat: 14 iunie 2013 (N 916 din 14.06.2013)

Reproducerea materialelor este permisă numai sub rezerva restricțiilor stabilite de Deținătorul Dreptului de Autor, indicând autorul materialelor utilizate și un link către „Buletinul Farmaceutic” ca sursă de împrumut, cu hyperlink obligatoriu către site-ul www.pharmvestnik.ru .

Restricții și interdicții privind reproducerea materialelor de pe Site:

1. Materiale postate pe site-ul www.pharmvestnik.ru (denumit în continuare „Site-ul”), pentru care Deținătorul drepturilor de autor a stabilit restricții privind reproducerea liberă:

• accesul la care este asigurat pe Site numai abonaților;
• orice materiale publicate în versiunea tipărită a ziarului și care conțin marca „Publicat în numărul ziarului”;
• toate materialele Site-ului, reproduse în orice mod, pe lângă distribuția pe Internet.

Utilizarea materialelor supuse acestor restricții, în fara esec este necesar acordul scris al Deținătorului drepturilor de autor – Bionika Media LLC.

1. reproducerea materialelor altor deținători de drepturi de autor (utilizatorul trebuie să rezolve problemele de distribuție legală a unor astfel de materiale fără implicarea Bionika Media LLC);
2. utilizarea extraselor din materiale în care contextul se schimbă, extrasele devin ambigue sau disonante, precum și orice prelucrare a materialului;
3. utilizarea comercială a materialelor, de ex. utilizarea unui anumit material selectat pe Site (fragmentul acestuia) în scopul realizării comerciale a dreptului de acces la un astfel de material sau acordarea de drepturi asupra unui astfel de material către terți.

Ordinul Ministerului Industriei și Comerțului din Rusia F N 916 din 14 iunie 2013

Data adoptării documentului: 14 iunie 2013

Detalii: N 916 din 14.06.2013

Ordinul Ministerului Industriei și Comerțului din Rusia F N 916 din 14.06.2013 „Cu privire la aprobarea Regulilor de organizare a producției și controlului calității medicamentelor”.

4. Ordinul Ministerului Justiției al Federației Ruse din 16 iunie 2017 nr. 108 „Cu privire la modificările la formularele de registre de înregistrare actiuni notariale, certificate notariale, inscripții care atestă pe tranzacții și documente certificate și în ordinea de înregistrare a […]
5. Ordinul nr. 477n din 4 mai 2012 Cu privire la aprobarea listei de condiții în care se acordă primul ajutor și a listei de măsuri de prim ajutor Înregistrată la Ministerul Justiției al Federației Ruse la 16 mai 2012 Număr de înregistrare 24183 În conformitate cu articolul 31 […]
6. Sancțiuni pentru încălcările rutiere în Armenia În luna iunie a acestui an, opoziția din Armenia și-a prezentat autorităților revendicările în 12 puncte, care priveau în principal îmbunătățirea condițiilor sociale ale cetățenilor. Printre acestea, a fost necesar un articol separat pentru a revizui actualul […]
7. Ordinul Ministerului Afacerilor Interne al Federației Ruse din 27 aprilie 2012 N 373 „În aprobare reglementări administrative Ministerul Afacerilor Interne al Federației Ruse pentru furnizarea unui serviciu public pentru eliberarea unui permis unui cetățean al Federației Ruse de a păstra și transporta […]
8. Certificarea locurilor de muncă Întrebare: Bună ziua. În februarie 2013, certificarea la locul de muncă a fost anulată pentru companiile care au doar birouri. Am informații contradictorii: unii avocați îmi spun că certificarea locurilor de muncă ar trebui […]
9. Decretul Guvernului Federației Ruse din 16 august 2013 N 712 „Cu privire la procedura de certificare a deșeurilor din clasele de pericol I - IV” Decretul Guvernului Federației Ruse din 16 august 2013 N 712 „Cu privire la procedura de certificarea deșeurilor din clasele de pericol I - IV" Despre […]
10. Bogorodsky-Shchelkovo.rf Forumul rezidenților din microdistrictul „Bogorodsky”, orașul Shchelkovo Rambursarea impozitului la cumpărarea unei case Accesați pagina: Mesaj Matvey » 27 martie 2015, 10:26 Re: Rambursarea taxelor la cumpărarea unei case Mesaj svv777 » mai 12, 2015, 21: 32 R2D2 […]

Acest text este editat în panoul de administrare din secțiunea „Texte”.

Ordinul Ministerului Industriei și Comerțului al Federației Ruse din 14 iunie 2013 N 916

• Ordinul Ministerului Industriei și Comerțului al Federației Ruse din 14 iunie 2013 N 916 „Cu privire la aprobarea Regulilor de organizare a producției și controlului calității medicamentelor”
  Înregistrat la Ministerul Justiției al Federației Ruse la 10 septembrie 2013 Înregistrare N 29938

  În conformitate cu partea 1 a articolului 45 din Legea federală din 12 aprilie 2010 N 61-FZ „Cu privire la circulația medicamentelor” (Legislația colectată a Federației Ruse, 2010, N 16, articolul 1815, N 26, articolul 3446) și subparagraful 5.2 .18.31 clauza 5 din Regulamentul Ministerului Industriei și Comerțului al Federației Ruse, aprobat prin Decretul Guvernului Federației Ruse din 5 iunie 2008 N 438 (Sobraniye Zakonodatelstva Rossiyskoy Federatsii, 2008, N 42). Art. 4825; 2009, N 3, Art. 378, Nr. 6, art. 738, nr. 11, art. 1316, nr. 25, art. 3065, nr. 26, art. 3197, nr. 33, art. 4088; 2010, Nr. 6, poz. 649, nr. 9, poz. 960, N 26, poz. 3350, N 31, poz. 4251, N 35, poz. 4574, N 45, poz. 5854; 2011, N 43, poz. 6079, N 46, poz. 6523, N 47, poz. 6653, 6662; 2012, N 1, poz. 192, N 43, poz. 5874, 5886; 2013, N 5, poz. 392) Comand:
  1. Aprobați Regulile anexate de organizare a producției și controlului calității medicamentelor.
  2. Îmi rezerv controlul asupra executării acestui ordin.

Reguli pentru organizarea producției și controlului calității medicamentelor (aprobate prin ordinul Ministerului Industriei și Comerțului al Federației Ruse din 14 iunie 2013 N 916)

I. Dispoziţii generale

II. Termeni și definiții

III. Cerințe de bază pentru organizarea producției și controlul calității medicamentelor

IV. Cerințe de bază pentru substanțele farmaceutice utilizate ca materii prime

• Introducere (1)
• Managementul calitatii (2)
• personal (3)
• Clădiri și spații (4)
• Echipamente tehnologice (5)
• Documentație și înregistrări (6)
• Lucrul cu materii prime (7)
• Proces tehnologicși control în procesul de producție (8)
• Ambalarea și etichetarea de identificare a substanțelor farmaceutice și a intermediarilor (9)
• Depozitare și distribuție (10)
• Control de laborator (11)
• Validare (12)
• Modificare control (13)
• Respingerea și reutilizarea materialelor (14)
• Revendicări și recenzii (15)
• Contract de fabricație (inclusiv laboratoare) (16)
• Organizații de reambalare și/sau reetichetare (17)
• Orientări specifice privind substanțele farmaceutice produse prin cultură celulară sau fermentație (18)
• Substanțe farmaceutice destinate studiilor clinice (19)
• Termeni și definiții (20)

Anexe la Regulile de organizare a producției și controlul calității medicamentelor

Anexa nr. 1 Producția de medicamente sterile

• I. Principiul
• II. Cerințe generale
• III. Clasificarea camerelor curate și a zonelor curate
• IV. Monitorizarea camerelor curate și a zonelor curate
• V. Tehnologia de izolare
• VI. Tehnologie "suflare - umplere - sigilare"
• VII. Produse supuse sterilizării finale
• VIII. producție aseptică
• IX. Personal
• X. Localuri
• XI. Echipament / XII. Igienizare
• XIII. Proces tehnologic
• XIV. Sterilizarea
• XV. Sterilizare termică / XVI. Sterilizare cu abur
• XVII. Sterilizare la căldură uscată / XVIII. Sterilizarea prin radiații
• XIX. Sterilizarea cu oxid de etilenă
• XX. Filtrarea medicamentelor care nu pot fi sterilizate în ambalajul final
• XXI. Finalizarea procesului de fabricare a produsului steril
• XXII. Control de calitate

Anexa nr. 2 Producția de substanțe farmaceutice și medicamente biologice (inclusiv imunobiologice)

• I. Domeniul de aplicare
• II. Principiu
• III. Îndrumări generale (Partea A)
• IV. Îndrumări specifice produsului (Partea B)
• V. Termeni și definiții

Anexa nr. 3 Producția de medicamente radiofarmaceutice

• I. Principiul
• II. Introducere
• III. Asigurarea calitatii / IV. Personal
• V. Spații și echipamente
• VI. Documentatie / VII. Productie
• VIII. Control de calitate
• IX. Mostre de control și arhivă / X. Implementare / XI. Termeni și definiții

Anexa nr. 4 Caracteristici ale producției de medicamente de uz veterinar (cu excepția medicamentelor imunobiologice de uz veterinar)

Anexa nr. 5 Caracteristici ale producției de medicamente imunobiologice de uz veterinar

Anexa nr. 6 Producerea gazelor medicale

• I. Principiul
• II. Producția de gaze ca substanțe farmaceutice
• III. Producerea gazelor medicale
• IV. Termeni și definiții

Anexa nr. 7 Producția de medicamente din plante

• I. Principiul
• II. Spații și echipamente
• III. Documentație
• IV. Control de calitate

Anexa nr. 8 Eșantionarea materiilor prime și a materialelor de ambalare

• Textul aplicației

Anexa nr. 9 Fabricarea de lichide, creme si unguente

• Textul aplicației

Anexa nr. 10 Producerea de medicamente în aerosoli în doză măsurată sub presiune pentru inhalare

• Textul aplicației

Anexa nr. 11 Sisteme computerizate

• I. Principiul
• II. Cerințe generale
• III. Etapa proiectului
• IV. Etapa operațională
• V. Termeni și definiții

Anexa nr. 12 Utilizarea radiaţiilor ionizante în producerea medicamentelor

• I. Introducere
• II. Responsabilitate / III. dozimetrie
• IV. Validarea procesului
• V. Punerea în funcţiune a centralei
• VI. Sediul
• VII. Proces tehnologic
• VIII. Documentație
• IX. Control microbiologic

Anexa nr. 13 Medicamente pentru studii clinice

• I. Principiul
• II. Termeni și definiții
• III. Managementul calitatii / IV. Personal / V. Spații și echipamente
• VI. Documentație
• VII. Productie
• VIII. Control de calitate
• IX. Eliberarea permisiunii de a lansa seriale
• X. Transport / XI. Creanțe
• XII. Recenzii și retururi / XIII. Distrugere

Anexa nr. 14 Fabricarea medicamentelor obținute din sânge sau plasmă donată

• I. Termeni și definiții
• II. Domeniu de aplicare (1)
• III. Principii (2)
• IV. Managementul calitatii (3)
• V. Trasabilitatea și urmărirea după recoltarea sângelui (4)
• VI. Spații și echipamente (5)
• VII. producție (6)
• VIII. Controlul calitatii (7) / IX. Eliberarea autorizației de eliberare a produselor intermediare și finite (8) / X. Depozitarea probelor de bazine de plasmă (9) / XI. Eliminarea deșeurilor (10)

Anexa nr. 15 Calificare si validare

• I. Principiul / II. Planificarea validării
• III. Documentatie / IV. Calificare
• V. Validarea procesului
• VI. Validarea curățeniei / VII. Schimba controlul
• VIII. Revalidare / IX. Termeni și definiții

Anexa nr. 16 Confirmarea de către o persoană autorizată a conformității cu o serie de produse în scopul eliberării acesteia

• I. Domeniul de aplicare / II. Principiu
• III. Introducere
• IV. Cerințe generale
• V. Testarea și lansarea unei serii de produse fabricate în Federația Rusă
• VI. Obligațiile unei persoane autorizate
• VII. Termeni și definiții

Anexa nr. 17 Eliberare prin parametri

• I. Principiul / II. Eliberare prin parametri / III. Eliberare prin parametri pentru produse sterile
• IV. Termeni și definiții

Anexa nr. 18 Probele de control și de arhivă

• I. Domeniul de aplicare
• II. Principiu
• III. Durata depozitării / IV. Numărul de probe de control și de arhivă
• V. Condiții de depozitare / VI. Acorduri
• VII. Probele de control. Dispoziții generale
• VIII. Mostre de arhivă. Dispoziții generale