Правила за добра производствена практика на Министерството на промишлеността и търговията 916. Документи

не е влязло в сила Издание от 14.06.2013

Име на документа	ЗАПОВЕД на Министерството на промишлеността и търговията на Руската федерация от 14 юни 2013 г. № 916 "ЗА ОДОБРЯВАНЕ НА ПРАВИЛАТА ЗА ОРГАНИЗАЦИЯ НА ПРОИЗВОДСТВОТО И КОНТРОЛ НА КАЧЕСТВОТО НА ЛЕКАРСТВА"
Вид на документа	заповеди, правила
Тяло на гостоприемника	Министерството на промишлеността и търговията на Руската федерация
номер на документ	916
Дата на приемане	01.01.1970
Дата на контрол	14.06.2013
Регистрационен номер в Министерството на правосъдието	29938
Дата на регистрация в Министерството на правосъдието	10.09.2013
Състояние	не е влязло в сила
Публикация	Към момента на включването му в базата данни документът не е публикуван
Навигатор	Бележки

ЗАПОВЕД на Министерството на промишлеността и търговията на Руската федерация от 14 юни 2013 г. № 916 "ЗА ОДОБРЯВАНЕ НА ПРАВИЛАТА ЗА ОРГАНИЗАЦИЯ НА ПРОИЗВОДСТВОТО И КОНТРОЛ НА КАЧЕСТВОТО НА ЛЕКАРСТВА"

Приложение 1. ПРОИЗВОДСТВО НА СТЕРИЛНИ ЛЕКАРСТВА

I. ПРИНЦИП

1. Към производството на стерилни лекарстваима специални изисквания за минимизиране на риска от замърсяване с микроорганизми, частици и пирогени. Тези разпоредби зависят от квалификацията производствен персонал, неговата подготовка и отношение към работата. За да се гарантира качество, производството на стерилни продукти изисква спазване на добре установени и валидирани производствени методи и процедури. Последният етап на производство или контролът на готовите продукти не е единственото средство за осигуряване на стерилност или други показатели за качество на продукта.

2. Подробните методи за определяне чистотата на въздуха, повърхностите и други обекти за наблюдение за микроорганизми и частици се определят от нормативно правни актове Руска федерация.

II. ОБЩИ ИЗИСКВАНИЯ

3. (1) Стерилните продукти трябва да се произвеждат в чисти помещения, до които трябва да има достъп на персонал и/или оборудване, суровини и опаковъчни материали чрез въздушни шлюзи. Чистите помещения (зони) трябва да се поддържат на ниво на чистота, съответстващо на съответното ниво на чистота, да се захранват с въздух, преминал през филтри с подходяща ефективност.

4. (2) Различни операцииза приготвянето на компонентите, подготовката на продуктите и пълненето трябва да се извършват в отделни зони (стаи) вътре в чистата зона (стая). Технологичните операции се разделят на две категории: първата, когато продуктите се подлагат на окончателна стерилизация (в първична опаковка), и втората, когато операциите на няколко или всички етапи се извършват при асептични условия.

5. (3) Чистите зони (стаи) за производство на стерилни продукти се класифицират според изискваните характеристики на производствената среда. Всяка производствена операция изисква определено ниво на чистота на производствената среда в работно състояние, за да се сведе до минимум рискът от прахови частици или микробно замърсяване на продукта или суровините, които се обработват.

6. За да се осигури съответствие в „работно“ състояние, чистите зони (стаи) трябва да бъдат проектирани така, че да осигуряват точно определено ниво на чистота на въздуха в „оборудвано“ състояние.

7. Състояние "оборудвано" - състоянието, в което е изградено и функционира чистото помещение, технологичното оборудване е напълно окомплектовано, но няма персонал.

8. Състояние "работещо" е състоянието, в което чистото помещение и технологичното оборудване работят в необходимия режим с определен брой обслужващ персонал.

9. За всяко чисто помещение или комплекс от чисти помещения трябва да се установят изисквания за "оборудвани" и "работни" условия.

10. Чистите зони (помещения) в производството на стерилни лекарствени продукти се разделят на четири класа:

Клас А - локална зона за операции, които представляват висок риск за качеството на продукта, по-специално зони за пълнене, зони за запечатване, зони, където ампулите и флаконите са отворени и частите на оборудването са свързани при асептични условия. По правило такива условия се осигуряват от ламинарния въздушен поток на работното място. Ламинарните системи за въздушен поток трябва да осигуряват еднаква скорост на въздуха в диапазона от 0,36 - 0,54 m/s ( нормативна стойност) върху работна повърхност на открито, чисто място. Ламинарната поддръжка трябва да бъде доказана и валидирана. В затворени изолатори и кутии с ръкавици е разрешено използването на еднопосочен въздушен поток с по-ниски скорости;

Клас B - зоната непосредствено около зоната от клас А, предназначена за асептично приготвяне и пълнене;

класове C и D - чисти зони за по-малко критични етапи в производството на стерилни продукти.

III. КЛАСИФИКАЦИЯ НА ЧИСТИ СТАИ И ЧИСТИ ЗОНИ

11. (4) Класифицират се чисти помещения и чисти зони<*>. Потвърждаването на класа на чистота трябва да бъде ясно отделено от наблюдението на производствената среда по време на процеса. Максимално допустимата концентрация на аерозолни частици за всеки клас е дадена в таблица N 1.

Таблица N 1

зона	Максимално допустимият брой частици в 1 куб. m въздух с размер на частиците, равен или по-голям от
	В работещо състояние
	5,0 µm	0,5 µm	5,0 µm
А	3 520	20	3 520	20
Б	3 520	29	352 000	2 900
° С	352 000	2 900	3 520 000	29 000
д	3 520 000	29 000	Не е регламентирано	Не е регламентирано

12. (5) За целите на класирането в зони от клас А минималният обем на въздуха, взет пробата, трябва да бъде най-малко 1 m3 за всяка точка за вземане на проби. Клас A съответства на ISO клас 4.8 с ограничение на частиците във въздуха от 5,0 µm.

Клас B (оборудвано) за броя на аерозолните частици съответства на ISO клас 5 за двата посочени размера на частиците.

Клас C (оборудвани и в употреба) съответстват съответно на ISO 7 и ISO 8 по отношение на броя на аерозолните частици.

Клас D (оборудвано) съответства на ISO клас 8 по отношение на броя на аерозолните частици.

За потвърждаване на класа на чистота се използва метод<*>, който регулира както минималния брой точки за вземане на проби, така и обема на пробата, като се вземат предвид границите на този клас за броя на частиците с най-големия от посочените размери, както и метода за оценка на получените данни.

<*>Справка: GOST R ISO 14644-1 (EN ISO 14644-1).

13. (6) Преносими броячи на частици с къси тръби за вземане на проби трябва да се използват за валидиране на клас поради относително високото отлагане на 5,0 µm частици в системи за дистанционно вземане на проби с дълги тръби за вземане на проби. За системи с еднопосочен въздушен поток трябва да се използват изокинетични дюзи за вземане на проби.

14. (7) Потвърждаване на клас в експлоатация може да се извършва по време на експлоатация или при симулация на работни операции, или при запълване с хранителна среда, както се изисква от симулацията на ситуацията, при която се симулират максимално допустимите параметри на поддръжка. технологичен процеспри най-неблагоприятни фактори и условия (наричани по-долу най-лошия случай)<*>.

<*>За справка: Насоките за изпитване за потвърждаване на непрекъснатото съответствие с даден клас чистота са дадени в стандарта GOST R ISO 14644-2 (EN ISO 14644-2).

IV. МОНИТОРИНГ НА ЧИСТИ СТАИ И ЧИСТИ ЗОНИ

15. (8) По време на експлоатацията им трябва да се извършва рутинен мониторинг на чисти помещения и чисти зони. Точките за вземане на проби за текущ мониторинг се избират въз основа на анализа на риска и резултатите, получени от класификацията на чисти помещения и/или чисти зони.

16. (9) За зони от клас А мониторингът на праховите частици трябва да се извършва непрекъснато по време на критичния процес, включително сглобяването на оборудването. При подходяща обосновка се изключват процеси, които използват замърсители, които могат да повредят брояча на частиците или да представляват опасност, като живи организми или радиологична опасност. В такива случаи мониторингът трябва да се извършва по време на нормални операции по настройка на оборудването, докато възникне рискът. Също така е необходимо да се извършва наблюдение по време на симулацията на операции. В зони от клас А, наблюдението трябва да се извършва с такава честота и с такъв обем взети проби, че да могат да бъдат записани всички фалшификации, непреднамерени събития и всяка повреда на системата и ако предупредителната граница е надвишена, може да се включи аларма повдигнати. В точката на пълнене не винаги е възможно да се демонстрират ниски нива от 5,0 µm частици по време на процеса на пълнене поради образуването на частици или капчици от самия продукт.

17. (10) Препоръчва се същата система да се използва за зони от клас В, въпреки че честотата на вземане на проби може да е по-малка. Значението на системата за мониторинг на частиците трябва да се определя от ефективността на разделяне между съседни зони от клас A и клас B. В зони от клас B мониторингът трябва да се извършва с такава честота и с подходящо количество взети проби, които променят нивата на замърсяване и всяко влошаване на производителността на системата може да бъде регистрирано, а в случай на надвишаване на нивото на алармата, могат да се предприемат спешни мерки.

18. (11) Системите за мониторинг на прахови частици могат да се състоят от независими броячи на частици, серия от точки за вземане на проби, свързани чрез тръбопровод към един брояч на частици, или комбинация от двете. Изискванията за размера на частиците трябва да се вземат предвид при избора на системи за управление. При използване на дистанционни системи за вземане на проби трябва да се вземат предвид дължината на тръбите и радиусът на завоите на тръбите, като се има предвид възможността за утаяване на частици в тръбите. Изборът на система за мониторинг трябва също да вземе предвид всеки риск, породен от материалите, използвани в процеса, като например наличието на живи микроорганизми или радиоактивни лекарства.

19. (12) При използване автоматизирана системаТекущият обем за наблюдение на пробите зависи по правило от честотата на вземане на проби на използваната система. Обемът на пробите по време на рутинен мониторинг може да се различава от обема на пробите по време на квалификацията на чисти помещения и чисти зони.

20. (13) В зони от клас A и B, наблюдението на концентрацията на 5,0 µm частици е от особено значение, тъй като е важен диагностичен инструмент за ранно откриване на несъответствие. Понякога броят на частиците от 5,0 µm може да бъде подвеждащ поради електронен шум, разсеяна светлина, съвпадение и други фактори. Въпреки това, ако броячът последователно и систематично регистрира малък брой частици, това показва възможността за замърсяване, което изисква изследване. Такива случаи могат предварително да показват неизправност на вентилационната и климатичната система, инсталацията за пълнене или да показват нарушение на правилата по време на настройката на оборудването или неговата работа.

21. (14) Допустимият брой частици за оборудваното състояние, даден в таблицата, трябва да се достигне след кратък период на почистване от 15 до 20 минути (стандартна стойност) при отсъствие на персонал след приключване на работата.

22. (15) Мониторингът на зони от клас C и D в експлоатация следва да се извършва в съответствие с принципите за управление на риска за качество. Изискванията за нивото на предупреждение и нивото на действие ще зависят от естеството на извършваните операции, но във всеки случай трябва да се достигне препоръчителната стойност на „периода на изчистване“.

23. (16) Други параметри като температура и относителна влажност зависят от продукта и естеството на извършваните операции. Тези параметри не трябва да засягат установените стандарти за чистота.

24. (17) Примери за операции, които трябва да се извършват в зони с различни класове на чистота, са дадени в таблица № 2, както и в параграфи 35 - 42 от настоящото приложение.

Таблица No2

25. (18) При извършване на асептични процеси трябва непрекъснато да се извършва микробиологичен мониторинг с помощта на седиментационни и аспирационни методи на вземане на проби от въздух, вземане на проби от повърхности с тампони и контактни пластини. Методите за вземане на проби, използвани в експлоатационно състояние, не трябва да компрометират защитата на района. Резултатите от мониторинга трябва да се вземат предвид при преглед на партидното досие, за да се освободи крайният продукт. След извършване на критични операции повърхностите и персоналът трябва да бъдат наблюдавани. Допълнителен микробиологичен мониторинг извън процеса също трябва да се извършва, по-специално след валидиране на системата, почистване и дезинфекция.

Таблица No3

клас	Препоръчителни граници за микробно замърсяване (а)
	Утаяване върху съд с диаметър 90 mm, CFU за 4 часа (b)	Контактни пластини с диаметър 55 мм, CFU/плоча	Отпечатък на ръкавици (5 пръста), cfu/ръкавица
А	< 1	< 1	< 1	< 1
Б	10	5	5	5
° С	100	50	25	-
д	200	100	50	-
Забележка: (a) Дадени са средни стойности. (b) Отделните утаителни плочи могат да бъдат изложени за по-малко от 4 часа.

27. (20) Въз основа на резултатите от мониторинга на частици и микроорганизми следва да се определят подходящи граници: ниво на алармата и ниво на действие. Оперативните процедури трябва да описват коригиращи действия при превишаване на тези граници.

V. ТЕХНОЛОГИЯ ЗА ИЗОЛАЦИЯ

28. (21) Използването на технология за ограничаване свежда до минимум човешката намеса в производствените зони, което води до значително намаляване на риска от микробно замърсяване на асептично произведени продукти от производствената среда. Има много видове изолатори и предавателни устройства. Изолаторът и неговите принадлежности трябва да бъдат проектирани по такъв начин, че да се осигури необходимото качество на въздуха в съответната зона. Изолаторите, изработени от различни материали, са повече или по-малко податливи на увреждане на изолацията и намаляване на налягането. Трансферните устройства варират от дизайн с единична или двойна врата до напълно запечатани системи, включително устройства за стерилизация.

29. (22) Прехвърлянето на материали във и извън изолатора е един от най-големите потенциални източници на замърсяване. Обикновено пространството вътре в изолатора е ограничена зона за операции, които представляват висок риск за качеството на продукта. В същото време се предполага, че в работната зона на всички такива устройства може да няма ламинарен въздушен поток.

30. (23) Изискванията за чистота на въздуха в околната среда около изолатора зависят от конструкцията на изолатора и предназначението му. Чистотата на тази среда трябва да се контролира и трябва да бъде най-малко степен D за асептична обработка.

31. (24) Изолаторите могат да се пускат в експлоатация само след извършване на подходящо валидиране. Валидирането трябва да вземе предвид всички критични фактори на изолационната технология, по-специално качеството на въздуха вътре и извън изолатора, процедурата за дезинфекция на изолатора, процесите на прехвърляне и целостта на изолатора.

32. (25) Трябва да се извършва непрекъснат мониторинг, включително чести тестове за течове на изолатора и комплектите ръкавици-втулка.

VI. ТЕХНОЛОГИЯ "ИЗДУХАНЕ - ПЪЛНЕНЕ - УПЛАТЯВАНЕ"

33. (26) Устройството "издухване - пълнене - запечатване" е устройство със специална конструкция, при което в един автоматичен комплекс по време на един непрекъснат технологичен цикъл се образуват опаковки от термопластичен гранулат, които се пълнят с продукта и се запечатват. Устройство за издухване и запълване, използвано в асептичното производство и имащо зона от клас А с ефективен въздушен поток, може да бъде инсталирано поне в зона от клас C, при условие че облеклото се използва в клас A и/или B. Работната среда трябва да отговаря на установени стандарти за частици и микроорганизми в оборудвано състояние и само за микроорганизми в работно състояние. Устройство за издухване и пълнене, използвано при производството на продукти, подлежащи на крайна стерилизация, трябва да бъде инсталирано поне в зона от клас D.

34. (27) Като се имат предвид особеностите на тази технология, е необходимо да се приложи Специално вниманиена:

проектиране и квалификация на оборудването;

валидиране и възпроизводимост на CIP и SIP процеси;

Чисто помещение, което е производствената среда за оборудването, поставено там;

обучение на оператори и тяхното облекло;

Операции в критичната зона на оборудването, включително осъществяване на връзки и асептичен монтаж преди пълнене.

VII. ПРОДУКТИ ПОДЛЕЖАТ НА КРАЙНА СТЕРИЛИЗАЦИЯ

35. (28) Подготовката на първични опаковъчни компоненти и други материали и производството на повечето продукти следва да се извършват в производствена среданай-малко клас D, за да се гарантира, че рисковете от замърсяване с частици и микроорганизми са достатъчно ниски, за да бъдат подходящи за филтриране и стерилизация. Ако микробното замърсяване представлява висок или особен риск за продукта (особено когато продуктът е добра среда за размножаване на микроорганизми, или ако е стерилизиран за дълъг период от време, или ако процесът се извършва предимно в открити контейнери ), подготовката трябва да се извършва в производствена среда от клас С.

36. (29) Пълненето на продуктите, подлежащи на крайна стерилизация, трябва да се извършва в производствена среда от най-малко клас С.

37. (30) Когато съществува повишен риск от замърсяване на продукта от производствената среда, по-специално ако операциите по пълнене са бавни или опаковките имат широко гърло или трябва да се държат отворени за повече от няколко секунди преди запечатването, пълненето трябва да се извършва в зона от клас А с околна среда, най-малко клас C. Приготвянето и опаковането на мехлеми, кремове, суспензии и емулсии преди терминална стерилизация обикновено трябва да се извършва в производствена среда от клас C.

VIII. АСЕПТИЧНО ПРОИЗВОДСТВО

38. (31) Работата с първични опаковъчни компоненти и други материали след почистване трябва да се извършва в производствена среда от най-малко клас D. Работата със стерилни суровини и компоненти, освен ако не е предвидена допълнителна стерилизация или стерилизиращо филтриране, трябва да се извършва в работната зона.клас А с производствена среда клас B.

39. (32) Приготвянето на разтвори, които подлежат на стерилизираща филтрация по време на производствения процес, трябва да се извършва в работна среда клас С. Ако не се извършва стерилизиращо филтриране, се извършва подготовката на материалите и производството на продуктите. в работна зона от клас А с работна среда от клас B.

40. (33) Обработката и пълненето на продуктите, приготвени при асептични условия, трябва да се извършват в работна зона клас А с работна среда клас Б.

41. (34) Прехвърлянето (транспортирането) на непълно запечатани първични опаковки от продукти, като например лиофилизирани продукти, преди завършване на процеса на затваряне трябва да се извърши или в зона от клас А в производствена среда от клас В, или в запечатана трансферни контейнери в производствена среда от клас B. .

42. (35) Приготвянето и пълненето на стерилни мехлеми, кремове, суспензии и емулсии трябва да се извършват в зона клас А в работна среда клас Б, ако продуктите са в открити съдове и впоследствие не се подлагат на стерилизираща филтрация.

IX. ПЕРСОНАЛ

43. (36) В чисти зони се допуска само минимално необходимия брой персонал, което е особено важно за асептичното производство. Проверките и контролните операции, ако е възможно, трябва да се извършват извън чистите зони.

44. (37) Целият персонал (включително персонала за почистване и поддръжка), работещ в такива зони, трябва да получава редовно обучение за правилното производство на стерилни продукти, включително хигиена и основна микробиология. Ако има нужда неупълномощени лица, които не са преминали такова обучение (например строители по договор или монтажници на оборудване), да бъдат в чиста стая, тогава тези лица трябва да бъдат щателно инструктирани и строго наблюдавани.

45. (38) Влизането в стерилни производствени зони на персонал, работещ със суровини от животински тъкани или култури от микроорганизми, които не се използват в текущия технологичен процес, се разрешава само ако персоналът спазва установените процедури за влизане.

46. ​​(39) Трябва да се спазват изискванията за лична хигиена и чистота. Персоналът, участващ в производството на стерилни лекарствени продукти, трябва да бъде инструктиран да съобщава за всякакви обстоятелства, които могат да причинят разпространение на неприемливи количества или видове замърсители; при такива обстоятелства са необходими периодични медицински прегледи на служителите. Действията, които трябва да се предприемат по отношение на персонала, който може да стане източник на микробно замърсяване, трябва да се определят от определено лице с необходимите правомощия.

47. (40) Забранено е носенето на ръчни часовници и Бижутаа също и да използвате козметика.

48. (41) Обличането и прането трябва да се извършват в съответствие с одобрените от производителя инструкции, предназначени да сведат до минимум риска от замърсяване на облеклото в чистата зона или от внасяне на замърсители в чистите зони.

49. (42) Облеклото и неговото качество трябва да отговарят на технологичния процес и класа на работното място. Трябва да се носи по такъв начин, че да предпазва продукта от замърсяване.

50. (43) По-долу е дадено описание на необходимото облекло за всеки клас по чистота на помещението:

Клас D: Косата, брадата и мустаците (ако има такива) трябва да бъдат покрити. Трябва да се носят нормално защитно облекло и подходящи обувки или горни обувки. Трябва да се вземат подходящи мерки за предотвратяване на замърсяване на чистата зона отвън;

клас C: косата, брадата и мустаците (ако има такива) трябва да бъдат покрити. Необходимо е да носите гащеризон или панталон, който прилепва плътно около китките и има висока яка, както и подходящи обувки или гащеризон. Практически не трябва да има отделяне на влакна или частици от дрехите и обувките;

Клас A/B: шапката трябва да покрива изцяло косата, брадата и мустаците (ако има такива) и трябва да се вмъкне в яката на костюма, на лицето трябва да се носи маска, за да се предотврати разпространението на капчици. Трябва също да се носят подходящо стерилизирани гумени или пластмасови ръкавици без пудра и стерилизирани или дезинфекцирани обувки. Долните ръбове на панталоните трябва да бъдат пъхнати в обувките, а ръкавите на дрехите да са в ръкавици. Защитното облекло трябва да е практически без влакна или частици и трябва да съдържа частици, отделени от тялото.

51. (44) Улично облекло не може да се внася в съблекални, които водят до стаи клас B и C. Всеки работник в зона от клас A/B трябва да бъде снабден с чисто, стерилно (стерилизирано или подходящо дезинфекцирано) защитно облекло за всяка работа. смяна.. Ръкавиците трябва да се дезинфекцират редовно по време на работа. Маските и ръкавиците трябва да се сменят поне на всяка смяна.

52. (45) Облеклото за чиста стая трябва да се почиства и третира по такъв начин, че впоследствие да не стане източник на замърсяване. Тези операции трябва да се извършват в съответствие с одобрените инструкции. За приготвянето на такива дрехи е желателно да има отделни перални. Неправилната обработка на облеклото уврежда влакната на тъканта, което увеличава риска от отделяне на частици.

X. ПОМЕЩЕНИЯ

53. (46) В чисти зони всички открити повърхности трябва да са гладки, непроницаеми и неповредени, за да се сведе до минимум образуването и натрупването на частици или микроорганизми и да се позволи многократно използване на детергенти и, ако е необходимо, дезинфектанти.

54. (47) За да се намали натрупването на прах и да се улесни почистването, помещенията трябва да са освободени от непочистими вдлъбнатини и да имат възможно най-малко изпъкнали ръбове, рафтове, шкафове и оборудване. Вратите трябва да бъдат проектирани без вдлъбнатини, които са недостъпни за почистване, използването на плъзгащи се врати е нежелателно.

55. (48) Окачените тавани трябва да са херметични, за да се предотврати навлизането на замърсители отгоре.

56. (49) Монтажът на тръбопроводи, въздуховоди и други съоръжения трябва да се извършва така, че да няма вдлъбнатини и отворени отвори и да няма повърхности, които да не са достъпни за почистване.

57. (50) Забранява се монтирането на мивки и канали в зони от клас А и Б, използвани за асептично производство. В други зони е необходимо да се предвиди прекъсване на струята между оборудването и канализационната тръба (фуния). Подовите сифони в чисти помещения с по-нисък клас трябва да бъдат снабдени с уловители или уловители за вода, за да се предотврати обратен поток.

58. (51) Съблекалните следва да бъдат проектирани като въздушни шлюзове и следва да се използват за осигуряване на физическо разделяне между различните етапи на преобличане и по този начин да се сведе до минимум микробното и замърсяването с частици на защитното облекло. Те трябва да бъдат ефективно обхванати с филтриран въздух. Зоната пред изхода от съблекалнята (стая) в оборудвано състояние трябва да има същия клас на чистота като зоната, в която води. В някои случаи е препоръчително да има отделни съблекални (помещения) за влизане и излизане от чисти зони. Като общо правило съоръженията за миене на ръцете трябва да са само в предната част на съблекалните.

59. (52) Двете врати на шлюза не могат да се отварят едновременно. За да се предотврати отварянето на повече от една врата едновременно, трябва да работи блокираща система или система за визуално и/или звуково предупреждение.

60. (53) Захранването с филтриран въздух трябва да поддържа положителен спад на налягането спрямо производствените зони от по-нисък клас при всички работни условия, а въздушният поток трябва да протича ефективно около зоната. Съседните помещения с различни класове на чистота трябва да имат разлика в налягането от 10 - 15 Pa (стандартна стойност). Особено внимание трябва да се обърне на опазването на зоната с най-голям риск за качеството на продукта, т.е. работната среда, на която продуктът или почистените компоненти в контакт с продукта са директно изложени. Допускат се вариации по отношение на подаването на въздух и спада на налягането, което може да се наложи поради наличието на определени материали, по-специално патогенни, силно токсични, радиоактивни или живи вируси или бактериални материали, или техни препарати. За някои операции може да се наложи обеззаразяване на съоръженията и оборудването и третиране на въздуха, отстранен от чистата зона.

61. (54) Следва да се потвърди, че посоката на въздушния поток не представлява риск за замърсяване на продукта, включително да се гарантира, че зоната с най-голям риск за качеството на продукта не навлиза във въздушния поток с частици, отделяни от обслужващ персонал, операцията или оборудването, което се извършва.

62. (55) При повреда на вентилационната система трябва да се предвиди алармена система. Ако разликата в налягането между две помещения е критична, между тях трябва да се монтират сензори за диференциално налягане. Стойностите на спада на налягането трябва редовно да се записват или документират по друг начин.

XI ОБОРУДВАНЕ

63. (56) Не трябва да се позволява на транспортна лента да преминава през преграда, разделяща зона от клас А или В от производствена зона с по-ниска чистота на въздуха, освен ако самата лента не е подложена на непрекъсната стерилизация (например в стерилизационен тунел).

64. (57) Препоръчително е оборудването, арматурата (връзките) и сервизните зони да се проектират и монтират така, че работата по оборудването, поддръжката и ремонта му да се извършва извън чистата зона. Ако е необходима стерилизация, тя трябва да се извърши след като оборудването е сглобено възможно най-пълно.

65. (58) Ако поддръжката на оборудването е извършена в чиста зона и по време на тази работа са нарушени необходимите стандарти за чистота и/или асептика, то зоната трябва да се почисти, дезинфекцира и/или стерилизира (което е подходящо) . ) преди да рестартирате процеса.

66. (59) Пречиствателните станции и разпределителните системи трябва да бъдат проектирани, изградени и експлоатирани така, че да осигуряват надеждно снабдяване с вода с подходящо качество. Те не трябва да работят извън техния проектен капацитет. Водата за инжекции трябва да се произвежда, съхранява и разпределя по начин, който предотвратява растежа на микроорганизми, например чрез непрекъсната циркулация при температури над 70 °C.

67. (60) Цялото оборудване като стерилизатори, системи за обработка и филтриране на въздуха, филтри за въздух и газ, системи за пречистване, прием, съхранение и разпределение следва да подлежи на валидиране и планова поддръжка, а за повторното им пускане в експлоатация следва да бъде издадено разрешение от упълномощено лице.

XII. САНИТАЦИЯ

68. (61) Санирането на чистите зони е от особено значение. Зоните трябва да бъдат добре почистени в съответствие с одобрените от производителя инструкции. В случай на дезинфекция трябва да се използват няколко вида дезинфектанти. За да се открие развитието на резистентни щамове микроорганизми, е необходимо да се провежда редовен мониторинг.

69. (62) Детергентите и дезинфектантите трябва да се контролират за микробиологична чистота. Техните разтвори трябва да се съхраняват в предварително почистени съдове (тара) и да се съхраняват само за срокове, с изключение на тези разтвори, които са стерилизирани. Детергентите и дезинфектантите, използвани в зони от клас A и B, трябва да бъдат стерилни преди употреба.

70. (63) Фумигацията на чисти зони може да бъде полезна за намаляване на микробното замърсяване в недостъпни зони.

XIII. ТЕХНОЛОГИЧЕН ПРОЦЕС

71. (64) На всички етапи на производство, включително тези преди стерилизацията, следва да се вземат мерки за минимизиране на замърсяването.

72. (65) Не се разрешава производството или пълненето на лекарствени продукти от микробиологичен произход в площи, използвани за производство на други лекарствени продукти. Ваксините, съдържащи убити микроорганизми или бактериални екстракти, след инактивиране, могат да бъдат опаковани в същите помещения като други стерилни лекарствени продукти.

73. (66) Валидирането на процесите, извършвани при асептични условия, трябва да включва симулация на процеса с използване на хранителна среда (пълнеж с хранителна среда). Хранителната среда трябва да бъде избрана, като се вземе предвид лекарствената форма лекарствен продукт, както и селективността, прозрачността, концентрацията и пригодността на хранителната среда за стерилизация.

74. (67) Моделирането на процес трябва да симулира възможно най-близо серийния асептичен производствен процес и да включва неговите последователни критични стъпки. Необходимо е също така да се вземат предвид различните интервенции, които могат да възникнат по време на нормалния производствен процес, както и „най-лошите“ ситуации.

75. (68) Симулацията на процеса за първоначално валидиране следва да включва три последователни задоволителни теста за всяка смяна на операторите. След това те трябва да се повтарят на определени интервали и след всяка значителна промяна в ОВК системата, оборудването, процеса или броя на смените. Тестовете за симулация на процес трябва да се повтарят два пъти годишно за всяка смяна на операторите и всеки процес.

76. (69) Броят на контейнерите (първичните опаковки), предназначени за пълнене на хранителна среда, трябва да е достатъчен, за да осигури надеждна оценка. В случай на малки партиди, броят на контейнерите за пълнене на хранителна среда трябва най-малко да съответства на размера на партидата от продукта. Необходимо е да се стремим към липса на растеж на микроорганизми, като се прилагат следните стандарти:

А) ако са попълнени по-малко от 5000 продуктови артикула, не трябва да има нито един замърсен артикул;

Б) ако са попълнили от 5 000 до 10 000 единици продукти, тогава:

една (1) замърсена единица е основата за изследване на причината и повторно зареждане на хранителна среда;

две (2) замърсени единици - разследване на причината и повторно валидиране в ход;

в) ако са попълнили повече от 10 000 единици, тогава:

една (1) замърсена единица е основата за разследване на причината;

две (2) замърсени единици - В ход е разследване на причините и повторно валидиране.

77. (70) При произволен брой опаковки от първична културална среда, случайните прояви на микробно замърсяване могат да показват наличието на малки нива на замърсители, които трябва да бъдат изследвани. Ако се открие значително микробно замърсяване, трябва да се обмисли възможният ефект върху стерилността на партидите, освободени след последния успешен тест, пълен с култура.

78. (71) Необходимо е да се гарантира, че всяко валидиране не представлява риск за процесите.

79. (72) Водоизточниците, оборудването за пречистване на вода и пречистената вода трябва редовно да се наблюдават за наличие на химични и биологични замърсители и в необходими случаиза ендотоксини. Резултатите от наблюдението и всички предприети действия трябва да бъдат документирани.

80. (73) В чисти зони, особено по време на асептичния производствен процес, дейностите на персонала трябва да бъдат сведени до минимум и тяхното движение трябва да се измерва и контролира, за да се избегне прекомерно отделяне на частици и микроорганизми поради повишена двигателна активност. Температура и влажност заобикаляща средане трябва да бъде много висока, за да не създава дискомфорт, като се вземат предвид свойствата на използваното облекло.

81. (74) Микробното замърсяване на суровините и материалите трябва да бъде сведено до минимум. Спецификациите за тях трябва да включват изисквания за микробиологична чистота.

82. (75) В чисти зони наличието на контейнери и материали, от които могат да се отделят влакна, трябва да бъде сведено до минимум.

83. (76) Трябва да се вземат мерки за предотвратяване на замърсяване с частици на крайните продукти.

84. (77) В края на процеса на почистване компонентите, контейнерите и оборудването трябва да се обработват по такъв начин, че да не се замърсяват повторно.

85. (78) Времевите интервали между измиване, сушене и стерилизация на компонентите, контейнерите и оборудването, както и между стерилизацията и последващата им употреба, трябва да са възможно най-кратки и да имат времево ограничение, съобразено с условията на съхранение.

86. (79) Времето между началото на приготвянето на разтвора и неговата стерилизация или стерилизиращо филтриране трябва да бъде сведено до минимум. За всеки вид продукт е необходимо да се установи максимално допустимото време, като се вземе предвид неговият състав и установен редсъхранение.

87. (80) Нивото на микробно замърсяване трябва да се следи преди стерилизация. Работните граници за замърсяване непосредствено преди стерилизацията трябва да бъдат установени, които да съответстват на ефективността на използвания метод. Нивото на микробно замърсяване трябва да бъде количествено определено за всяка партида както асептично напълнени продукти, така и крайно стерилизирани продукти. Ако се зададат по-строги параметри за стерилизация за крайно стерилизирани лекарствени продукти, нивото на микробно замърсяване може да се следи само на подходящи интервали от време съгласно графика. Когато се използват системи за параметрично освобождаване, тестването за микробно замърсяване трябва да се извършва на база партида по партида и да се разглежда като тест в производствения процес. Ако е необходимо, трябва да се следят нивата на ендотоксина. Всички разтвори, особено инфузионните течности с голям обем, трябва да бъдат стерилно филтрирани възможно най-скоро преди пълнене.

88. (81) Компонентите, контейнерите, оборудването и всякакви други елементи, необходими в чиста зона, особено когато се работи в асептични условия, трябва да се стерилизират и прехвърлят там през стенен стерилизатор с двупосочен достъп или по друг начин, който предотвратява замърсяване. Незапалимите газове трябва да преминават през филтри, които улавят микроорганизми.

89. (82) Ефективността на всеки нов процес следва да бъде потвърдена чрез валидиране, което трябва да се повтаря редовно в съответствие с план, който взема предвид работния график, както и всяка значителна промяна в процеса или оборудването.

XIV. СТЕРИЛИЗАЦИЯ

90. (83) Всички процеси на стерилизация трябва да бъдат валидирани. Особено внимание се изисква, ако използваният метод на стерилизация не е описан в Държавната фармакопея на Руската федерация или се използва за продукт, който не е обикновен воден или маслен разтвор. Методът на термична стерилизация е предпочитан. Във всеки случай методът на стерилизация трябва да съответства на лиценза за производство и регистрационното досие.

91. (84) Преди да бъде избран какъвто и да е процес на стерилизация, трябва да се докаже чрез физически измервания и, ако е възможно, биологични показатели, че е подходящ за продукта и е ефективен за постигане на необходими условиястерилизация във всички части на всеки вид натоварване. Валидирането на процеса трябва да се повтаря на планирани интервали, но поне веднъж годишно и всеки път, когато се правят значителни промени в оборудването. Трябва да водите записи на резултатите.

92. (85) За ефективна стерилизация целият материал като цяло трябва да бъде подложен на необходимата обработка и процесът да бъде организиран по такъв начин, че да гарантира постигането на желаната ефективност.

93. (86) Методите за зареждане следва да бъдат разработени и валидирани за всички процеси на стерилизация.

94. (87) Използването на биологични индикатори следва да се разглежда само като допълнителен метод за наблюдение на стерилизацията. Биологичните индикатори трябва да се съхраняват и използват в съответствие с инструкциите на производителя и трябва да бъдат контролирани по качеството с помощта на положителни контроли. Когато се използват биологични индикатори, трябва да се вземат стриктни мерки за предотвратяване на микробно замърсяване от самите индикатори.

95. (88) Следва да бъдат ясно определени мерки, за да се гарантира разделянето на стерилизирани и нестерилизирани продукти. Всяка кошница, тава или друг контейнер за продукти или компоненти трябва да бъде ясно етикетиран с името на материала, партиден номер и указание дали е стерилизиран или не. Ако е необходимо, индикатори като автоклавна лента могат да се използват, за да се покаже дали партида (или част от партида) е преминала през процеса на стерилизация, но те не предоставят надеждно потвърждение дали партидата действително е стерилна.

96. (89) За всеки цикъл на стерилизация трябва да се съхраняват и одобряват записи като част от процеса на освобождаване на партидата.

XV. ТЕРМИЧНА СТЕРИЛИЗАЦИЯ

97. (90) Всеки цикъл на термична стерилизация трябва да се записва като диаграма време-температура в достатъчно голям мащаб или да се записва с помощта на друго подходящо оборудване с необходимата точност и прецизност. Местоположението на температурните сензори, използвани за наблюдение и/или запис, трябва да се определи по време на валидирането и, ако е необходимо, да се провери с друг независим температурен сензор, разположен на същото място.

98. (91) Могат да се използват химични и биологични индикатори, но не трябва да заменят физическите измервания.

99. (92) Трябва да се осигури достатъчно време, за да достигне цялото натоварване до необходимата температура, преди да започне времето за стерилизация. Този период трябва да бъде определен за всеки тип товар, който ще бъде стерилизиран.

100. (93) След приключване на високотемпературната фаза на цикъла на термична стерилизация трябва да се вземат предпазни мерки за предотвратяване на замърсяване на стерилизирания товар по време на охлаждане. Всеки хладилен агент или газ, които влизат в контакт с продукта, трябва да бъдат стерилизирани, освен ако не е изключена изтичането на опаковката и са предоставени доказателства.

XVI. ПАРА СТЕРИЛИЗАЦИЯ

101. (94) При стерилизация с пара температурата и налягането трябва да се контролират. Препоръчва се контролите да са независими от контролите и записващите устройства. Ако се използва за тази цел автоматични системиуправление и контрол, те трябва да бъдат валидирани, за да се гарантира, че отговарят на критичните изисквания на процеса. Нарушенията по време на процеса трябва да бъдат регистрирани от системата и да бъдат под надзора на оператора. По време на процеса на стерилизация, показанията на независимия температурен сензор трябва постоянно да се проверяват спрямо данните от диаграмата на рекордера. За стерилизатори с дренаж на дъното на камерата може да се наложи записване на температурата в този момент през целия цикъл на стерилизация. Ако цикълът на стерилизация включва етап на евакуация, камерата трябва редовно да се проверява за течове.

102. (95) Предметите, подлежащи на стерилизация, които не са в херметични опаковки, трябва да бъдат увити в материал, който позволява преминаването на въздух и пара, но предотвратява повторното замърсяване на артикулите след стерилизация. Необходимо е да се гарантира, че всички части на товара са в контакт със стерилизиращия агент при дадена температура и време.

103. (96) Уверете се, че се използва пара за стерилизация добро качество, който не съдържа такова количество примеси, което би могло да причини замърсяване на продукти или оборудване.

XVII. СУХА ТОПЛИНА СТЕРИЛИЗАЦИЯ

104. (97) При стерилизация със суха топлина трябва да се предвиди циркулация на въздух в камерата и поддържане на свръхналягане, за да се предотврати навлизането на нестерилен въздух в камерата. Всеки входящ въздух трябва да преминава през високоефективни филтри (HEPA филтър). Ако стерилизацията включва елиминиране на пирогени, като част от валидирането трябва да се извърши тестване с умишлена употреба на ендотоксини.

XVIII. РАДИАЦИОННА СТЕРИЛИЗАЦИЯ

105. (98) Радиационната стерилизация се използва главно за стерилизиране на чувствителни към топлина материали и продукти. Много лекарствени продукти и някои опаковъчни материали са чувствителни към йонизиращи лъчения, поради което този метод е приемлив само когато отсъствието на вредни ефекти върху продукта е експериментално потвърдено. По принцип ултравиолетовото облъчване не е приемлив метод за стерилизация.

106. (99) Измерването на абсорбираната доза трябва да се извършва по време на процеса на стерилизация йонизиращо лъчение. За това трябва да се използват дозиметри, чиито показания не зависят от използваната мощност на дозата, но осигуряват количествено записване на дозата на радиация, погълната от самия продукт. Дозиметрите трябва да се поставят сред товара в достатъчен брой и на достатъчно близко разстояние един от друг, за да се осигури наличието на дозиметри на всички места, изложени на радиация. Пластмасовите дозиметри трябва да се използват само в рамките на срока на валидност на тяхното калибриране. Показанията на дозиметъра трябва да се вземат в рамките на кратък период от време след облъчването.

107. (100) Като допълнителен контрол могат да се използват биологични индикатори.

108. (101) Процедурите за валидиране следва да гарантират, че се взема предвид ефектът от различните плътности на подреждане на продуктите, които ще бъдат стерилизирани.

109. (102) Процедурите за работа с материали трябва да предотвратяват объркване между облъчени и необлъчени материали. Всяка опаковка трябва да бъде маркирана с цветни индикатори, чувствителни към радиация, за да се разграничат облъчените и необлъчените опаковки.

110. (103) Общата погълната доза радиация трябва да се натрупа в рамките на времето, определено за процеса на стерилизация.

XIX. СТЕРИЛИЗАЦИЯ С ЕТИЛЕНОВ ОКСИД

111. (104) Този метод може да се използва само когато не може да се използва друг метод. По време на валидирането на процеса трябва да се докаже, че няма увреждащ ефект върху продукта, а условията и времето, предвидени за дегазиране, са такива, че количеството на остатъчния газ и реакционните продукти ще бъде в рамките на допустимите граници, установени за този тип продукт или материал.

112. (105) Директният контакт между газа и микроорганизмите е от съществено значение. Трябва да се вземат предпазни мерки, за да се гарантира, че микроорганизмите не са включени в материала (напр. кристали или изсушен протеин). Видът и количеството на опаковъчните материали могат значително да повлияят на процеса.

113. (106) Преди обгазяване влажността и температурата на материалите трябва да отговарят на изискванията на процеса. Времето, необходимо за това, трябва да бъде възможно най-кратко.

114. (107) Всеки цикъл на стерилизация трябва да се следи чрез подходящи биологични индикатори, необходимото количество от които трябва да бъде равномерно разпределено в целия товар. Получената по този начин информация трябва да бъде част от досието за партидата готови продукти.

115. (108) За всеки цикъл на стерилизация трябва да се съхраняват записи, посочващи времето, когато цикълът е завършен, налягането, температурата и влажността в камерата по време на процеса, както и концентрацията и общото количество използван газ. Налягането и температурата трябва да се записват през целия цикъл на диаграмата. Тези записи трябва да представляват част от досието за партидата на крайния продукт.

116. (109) Натоварванията след стерилизация трябва да се съхраняват при контролирани вентилационни условия, за да се гарантира, че остатъчният газ и реакционните продукти се намаляват до лимит. Този процес трябва да бъде валидиран.

XX ФИЛТРАНЕ НА ЛЕКАРСТВА, КОИТО НЕ МОГАТ ДА СЕ СТЕРИЛИЗИРАТ В КРАЙНАТА ОПАКОВКА

117. (110) Провеждането на стерилизираща филтрация не е достатъчно условие за стерилизация, ако е възможно да се стерилизират продуктите в крайната опаковка. Методът на стерилизация с пара е предпочитан. Ако продуктът не може да бъде стерилизиран в крайната си опаковка, тогава разтворите или течностите могат да се филтрират през стерилен филтър с номинален размер на порите 0,22 µm (или по-малко) или през филтър с подобна способност да задържа микроорганизми в предварително стерилизирани контейнери (пакети). Такива филтри могат да премахнат повечето бактерии и плесени, но не всички вируси или микоплазми. Следователно трябва да се обмисли възможността за допълване на процеса на филтриране с определена степен на топлинна обработка.

118. (111) Поради потенциалния допълнителен риск, свързан със стерилизиращо филтриране в сравнение с други процеси на стерилизация, повторното филтриране през допълнителен стерилизиращ филтър, задържащ микроорганизми, се препоръчва непосредствено преди опаковането. Окончателното стерилизиращо филтриране трябва да се извърши възможно най-близо до мястото на опаковане.

119. (112) Трябва да се използват филтри с минимално разделяне на влакната.

120. (113) Преди да използвате стерилизиращ филтър и непосредствено след използването му, е необходимо да се провери целостта му по метод като „точка на мехурчета“, метод на дифузионен поток или тест под налягане. Валидирането трябва да определи времето, необходимо за филтриране на разтвор с даден обем и спада на налягането във филтъра. Всички значителни отклонения от определените параметри по време на текущото производство трябва да бъдат записани и проучени. Резултатите от тези проверки трябва да бъдат включени в партидното досие. Веднага след употреба трябва да се потвърди целостта на критичните газови и въздушни филтри. Целостта на другите филтри трябва да се потвърждава на подходящи интервали.

121. (114) Един и същ филтър не трябва да се използва повече от един работен ден, освен ако не е валидиран за по-продължителна употреба.

122. (115) Филтърът не трябва да оказва влияние върху продукта, като задържа неговите съставки или отделя в него някакви вещества.

XXI. КРАЙ НА ПРОИЗВОДСТВЕНИЯ ПРОЦЕС НА СТЕРИЛНИ ПРОДУКТИ

123. (116) Частично запушените флакони, след завършване на сушене чрез замразяване, трябва да се съхраняват в зона от клас А до окончателното им запушване.

124. (117) Контейнерите (първичните опаковки) трябва да бъдат запечатани, като се използват подходящи и валидирани методи. При използване на метода на запечатване, например стъклени или пластмасови ампули, всички продукти подлежат на 100% контрол на целостта. В други случаи контролът на целостта на продукта трябва да се извършва по установени методи.

125. (118) Системата за затваряне на асептично пълни флакони не е напълно непокътната, докато алуминиевата капачка (капачката) не бъде нагъната (навита) върху запушения флакон. В тази връзка кримпването на капачката след запушване трябва да се извърши възможно най-скоро.

126. (119) голям броймеханични частици, оборудването за кримпване трябва да бъде поставено отделно и снабдено със система за изсмукване на въздух.

127. (120) Кримпването на капачката на флакона може да се извърши като част от асептичен процес, като се използват стерилизирани капачки или в чиста стая извън асептичната зона. В последния случай флаконите трябва да бъдат защитени от клас А, докато не напуснат асептичната зона, а след това запушените флакони трябва да бъдат защитени с чист въздух от клас А, докато капачките не бъдат натиснати върху тях.

128. (121) Флаконите без запушалка или с изместена запушалка трябва да се отстранят, преди капачката да бъде нагъната. Когато е необходима човешка намеса за нагъване на капачките, трябва да се използва подходяща технология, за да се избегне директен контакт с флаконите и да се сведе до минимум микробното замърсяване.

129. (122) Бариерите или изолаторите могат да бъдат ефективно средство за защита за ограничаване на достъпа до работна зона, осигуряване на необходимите условия и минимизиране на директния човешки достъп до операцията по кримпване.

130. (123) Вакуумно запечатаните първични опаковки (вакуумни опаковки) трябва да бъдат тествани за задържане под вакуум след предварително определен период от време.

131. (124) Първичната опаковка на продуктите за парентерално приложение трябва да се проверява индивидуално (на парче) за наличие на чужди вещества или други несъответствия в качеството. Визуалният контрол трябва да се извършва при установените нива на осветеност и фона на работното поле. Зрението на операторите, извършващи визуални проверки, трябва редовно да се проверява (ако операторите използват очила, проверката на зрението се извършва с очила). По време на визуалната проверка на продуктите се препоръчва доста често да се организират прекъсвания в работата на операторите. Когато се използват други методи за контрол, процесът на контрол трябва да бъде валидиран, състоянието на оборудването трябва да се проверява периодично. Резултатите от визуалната проверка трябва да бъдат документирани.

XXII. КОНТРОЛ НА КАЧЕСТВОТО

132. (125) Изпитването на стерилност на крайните продукти следва да се разглежда само като последна стъпка в серия от мерки за контролгарантиране на стерилност. Процедурата за изпитване за стерилност трябва да бъде валидирана за всеки продукт.

133. (126) В случаите, когато е получено разрешение за пускане на стерилни продукти по параметри (приложение № 17 към настоящите Правила), трябва да се обърне специално внимание на валидирането и контрола на целия технологичен процес.

134. (127) Пробата от проби от продукти, взети за тестване за стерилност, трябва да бъде представителна за цялата партида и трябва да включва проби, взети от онези части на партидата, за които се очаква да бъдат изложени на най-голям риск от замърсяване, по-специално:

А) а) за продукти, пълни при асептични условия, пробите трябва да включват контейнери (първични опаковки), пълни в началото и в края на производството на партидата и след всяка значителна интервенция;

б) б) за топлинно стерилизирани продукти в крайната им опаковка трябва да се вземе предвид вземането на проби от потенциално най-студените части на товара.

Приложение No2
към правилата на организацията
производство и контрол на качеството
лекарства

Заповед на Министерството на промишлеността и търговията на Русия от 14 юни 2013 г. N 916 (с измененията на 18 декември 2015 г.)

ЗА ОДОБРЯВАНЕ НА ПРАВИЛАТА ЗА ДОБРА ПРОИЗВОДСТВЕНА ПРАКТИКА(Регистриран в Министерството на правосъдието на Русия на 10 септември 2013 г. № 29938)

• 
  Бележка за администрацията на сайта: пълен текстНе сме направили поръчката; ако желаете, тя може лесно да бъде намерена на уебсайта ConsultantPlus. Продуктите за клинични изпитвания се обсъждат само в Приложение 13.

Приложение No13

към Правилата на доброто

индустриална практика
ЛЕКАРСТВА ЗА КЛИНИЧНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ
I. ПРИНЦИП
1. Лекарствените продукти за клинични изпитвания трябва да се произвеждат в съответствие с тяхправила и като се вземат предвид разпоредбите на съответните регулаторни правни актове на Руската федерация, в зависимост от етапа на развитие на лекарствения продукт. Работните методи трябва да бъдат гъвкави, за да позволяват промени с нарастването на познанията за процеса и трябва да са подходящи за етапа на разработване на лекарството.

2. При клинични изпитвания може да има допълнителни рискове за пациентите, участващи в тях, в сравнение с рисковете за тези пациенти, които приемат регистрирани лекарствени продукти.

3. Прилагане на тезиправила към производството на изпитвани лекарствени продукти има за цел да елиминира рисковете за пациентите, както и да гарантира, че резултатите от клиничните изпитвания не са засегнати от недостатъчна безопасност, качество или ефикасност на лекарствения продукт, което е резултат от неправилното му производство.

4. По същия начин тези изисквания имат за цел да осигурят последователност от партида до партида от един и същ изпитван лекарствен продукт, използван в едни и същи или различни клинични изпитвания, и да документацияи обосновка за промени в процеса на разработване на такъв лекарствен продукт.

5. Производството на изпитвани лекарствени продукти е свързано с допълнителна сложност в сравнение с производството на регистрирани лекарствени продукти поради липсата на установени процедури, съществуващите различия в дизайна на клиничните изпитвания и в резултат на това различни изисквания към опаковките, необходимостта от рандомизация и кодиране (маскиране, използване на "сляп" метод), както и поради високия риск от кръстосано замърсяване и объркване на лекарствата. В допълнение, данните за ефикасността и токсичността на лекарствата може да са непълни, валидирането на процеса може да е непълно или да се използват пуснати на пазара лекарствени продукти, които са били преопаковани или модифицирани по някакъв начин. Персоналът на производителя трябва да бъде обучен за използването имправила за изпитвани лекарствени продукти. Трябва да се установи връзка със спонсори на клинични изпитвания, които отговарят за организацията на клиничните изпитвания, включително за качеството на изпитваните лекарствени продукти. Повишената сложност на технологичните процеси налага прилагането на високоефективна фармацевтична система за качество.

6. Настоящото приложение също така установява изисквания за поръчване, изпращане, транспортиране и връщане на лекарствени продукти, предназначени за клинични изпитвания.
Неизследователски лекарства
7. На пациентите може да се дават лекарства, които не са изследвани, плацебо или лекарства за сравнение. Такива лекарствени продукти могат да се използват като съпътстваща терапия или за предоставяне на медицинска помощ с цел превенция, диагностика или лечение и/или поради необходимост от предоставяне на медицинска помощ на пациентите. Такива лекарства могат също да се използват в съответствие с протокола от клинично проучване, за да се стимулира физиологичен отговор. Тези лекарства не са изследвани лекарства и могат да бъдат предоставени от спонсора или изследователя. Спонсорът трябва да гарантира, че тези лекарствени продукти отговарят на заявлението за разрешение за провеждане на клинично изпитване и са с необходимото качество за целите на изследването. При това той трябва да вземе предвид източника на лекарствените продукти, дали такива лекарствени продукти са регистрирани и дали са преопаковани. Препоръчително е да включите упълномощено лице в тази работа и да вземете предвид неговото мнение.
Лицензиране на производство и подготовка за употреба
8. Както цялостно производство, така и отделни етапи на производство на изпитвани лекарствени продукти, както и различни процеситяхното отделяне, опаковане или прехвърляне подлежи на лицензиране. Не се изисква лиценз за производство на лекарства за подготовка за употреба на изпитвани лекарствени продукти в медицински организации.

9. За целите на тези разпоредби подготовката за употреба се отнася до прост процес като:

разтваряне или диспергиране на изпитван лекарствен продукт за приложение на пациент, или

разреждане или смесване на изпитвания(ите) лекарствен(и) продукт(и) с друго(и) вещество(а), използвани като носител за целите на прилагане на лекарствения продукт.

10. Смесването на множество съставки заедно, включително активното вещество, за образуване на изпитван лекарствен продукт не е подготовка за употреба.

11. Изследваният лекарствен продукт трябва да бъде наличен преди процеса на предварително кандидатстване.

12. Процесът на подготовка за употреба се препоръчва да се извърши непосредствено преди въвеждането.

13. Такъв процес следва да бъде изложен в заявлението за разрешение за провеждане на клинично изпитване и (или) в досието на изпитвания лекарствен продукт и в протокола от клиничното изпитване или в съответните инструкции, налични в медицинската организация.
II. ТЕРМИНИ И ДЕФИНИЦИИ
14. За целите на настоящото приложение се използват следните основни понятия:

досие за лекарствен продукт - набор от документи, съдържащ цялата информация (или връзки към съответните документи), необходима за съставяне на подробни инструкции за производство, опаковане, контрол на качеството, издаване на разрешение за пускане на партида и доставка на изпитван лекарствен продукт ;

поръчка - задача за производство, опаковане и (или) доставка на определен брой единици изпитвани лекарствени продукти (и);

вносител на изпитван лекарствен продукт - лице, което има право да внася изпитван лекарствен продукт, издаден в съответствие с нормативните правни актове на Руската федерация;

изследовател - индивидуален, отговоренза провеждане на клинично изпитване в медицинска организация. В случай на изследване в медицинска организация от група лица, изследователят (наричан още главен изследовател) е ръководител на групата;

изпитван лекарствен продукт - лекарствен продукт или плацебо, който се изследва или използва като сравнително средство в клинично изпитване. Изследваните лекарствени продукти включват и вече регистрирани лекарствени продукти, ако методът на тяхното използване или производство (дозирана форма или опаковка) се различава от регистрирания, както и ако се използват за показания, които все още не са одобрени или за получаване на допълнителна информация за вече регистрирана лекарствена форма;

клинично проучване - всяко проучване, проведено с участието на лице като субект за идентифициране или потвърждаване на клиничните, фармакологични и (или) други фармакодинамични ефекти на изпитвания лекарствен продукт (и) и (или) за идентифициране на нежелани реакции към него (те ), и (или) да проучи неговата (тяхната) абсорбция, разпределение, метаболизъм и екскреция, за да се оцени неговата (тяхната) безопасност и (или) ефективност;

изпращане - опаковъчни операции за изпращане и транспортиране на поръчани изпитвани лекарствени продукти;

сравнително лекарство - изпитван лекарствен продукт или регистриран лекарствен продукт (за активен контрол) или плацебо, използван за сравнение в клинични изпитвания;

код за рандомизация - списък, който ви позволява да определите коя терапия, като се вземе предвид рандомизацията, получава всеки пациент;

рандомизация – процесът на разпределяне на пациентите в терапевтични или контролни групи на случаен принцип, за да се сведе до минимум субективността;

„сляп” метод („маскиране”) – метод, при който една или повече страни, участващи в изследването, не са информирани за текущото(ите) терапевтично(и) назначение(а). Простата сляпа означава непознаване на пациента(ите), а двойна сляпа означава непознаване на терапевтичното(ите) предписание(и), направено от пациента(ите), изследовател(и), наблюдател(и) и в някои случаи лица, анализиращи получените данни. За изпитван лекарствен продукт „заслепяване“ означава умишлено маскиране на идентичността на този лекарствен продукт в съответствие с инструкциите на спонсора. Разкриване на кода (демаскиране) означава разкриване на информация, която прави възможно идентифицирането на предварително маскиран лекарствен продукт;

спонсор - субекторганизиране на провеждане на клинично изпитване на лекарствен продукт за медицинска употреба.
III. КОНТРОЛ НА КАЧЕСТВОТО
15. (1) Разработената и изпитана от производителя фармацевтична система за качество трябва да отговаря на изискванията на тезиправила свързани с изпитваните лекарствени продукти трябва да бъдат документирани и предоставени на спонсора.

16. (2) Спецификациите и инструкциите за производство на изпитваните лекарствени продукти могат да се променят по време на разработването им, но е необходимо да се осигури пълен контрол и проследимост на всички промени.
IV. ПЕРСОНАЛ
17. (3) Целият персонал, чиято дейност е свързана с изпитвани лекарствени продукти, трябва да получи подходящо обучение, свързано със спецификата на този вид продукт.

18. Дори в случаите, когато броят на служителите е малък, за производството на всяка партида изпитвани лекарствени продукти трябва да се идентифицира отделен персонал, отговорен за производството и контрола на качеството.

19. (4) Упълномощеното лице трябва да осигури наличието на подходящи системи, отговарящи на изискванията на това приложение. За да направи това, упълномощеното лице трябва да бъде надлежно обучено в разработването на лекарства и клиничните изследвания. Дадени са насоки за упълномощено лице относно оценката на изпитваните лекарствени продуктипараграфи 61 - 65 от настоящото приложение.
V. ПОМЕЩЕНИЯ И ОБОРУДВАНЕ
20. (5) При работа с изпитвани лекарствени продукти информацията за токсичността, активността и сенсибилизиращите свойства може да бъде непълна, поради което производителят трябва да обърне специално внимание на минимизиране на рисковете от кръстосано замърсяване. Проектирането на оборудването и помещенията, методите за изпитване и контрол, както и границите на допустимите концентрации на остатъци след почистване трябва да отчитат естеството на тези рискове. Когато е подходящо, производителят трябва да обърне внимание на организацията на работа производствени цикли(кампании). При избора на детергент трябва да се има предвид разтворимостта на лекарствения продукт за клинични изпитвания.
VI. ДОКУМЕНТАЦИЯ
Спецификации и инструкции
21. (6) Спецификациите (за суровини, първични опаковъчни материали, междинни продукти, насипни и готови продукти), разпоредбите, инструкциите за обработка и инструкциите за опаковане трябва да бъдат толкова пълни, колкото позволява текущото ниво на познаване на продукта. С напредването на разработването на лекарства те трябва периодично да бъдат оценявани и актуализирани (ако е необходимо). Всяка нова версия трябва да отчита най-новите данни, използваната в момента технология, изискваниятаДържавна фармакопеяРуската федерация и регулаторните правни актове на Руската федерация. Новата версия трябва също да съдържа връзка към предишната версия за проследяване. Производителят трябва да одобри процедура за извършване на всякакви промени, които могат да повлияят на качеството на изпитвания лекарствен продукт, по-специално на неговата стабилност и биоеквивалентност.

22. (7) Обосновката за промените трябва да бъде документирана. Производителят трябва да анализира въздействието на направените промени върху качеството на изпитвания лекарствен продукт и върху текущите клинични изпитвания. Резултатите от този анализ трябва да бъдат документирани.
Поръчка
23. (8) Поръчката трябва да съдържа изискване за производството и/или опаковането на определен брой единици продукция и/или нейното изпращане. Поръчката до производителя се изпраща от спонсора или лице, действащо от негово име. Поръчката трябва да бъде направена на хартиено копиеи/или в в електронен формати бъдете достатъчно ясни, за да избегнете объркване. Поръчката трябва да бъде одобрена от лице със съответните правомощия и да има връзка към досието за лекарствения продукт и към протокола от клиничното изпитване.
Досие за лекарствен продукт
24. (9) Досието на лекарствения продукт трябва непрекъснато да се актуализира с развитието на лекарствения продукт. В същото време производителят трябва да осигури проследимост на предишни версии на досието на лекарствения продукт.

25. Досието на лекарствения продукт трябва да включва по-специално следните документи (или да съдържа връзки към тях):

спецификации и аналитични методи за суровини и опаковъчни материали;

спецификации и аналитични методи за междинни, насипни и готови продукти;

технологични инструкции;

методи на контрол в производствения процес;

одобрено копие на етикета;

протоколи от клинични изпитвания и, когато е подходящо, кодове за рандомизация;

договори с изпълнители, посочени впараграфи 237 - 255 от настоящите Правила (при необходимост);

данни за стабилност;

условия на съхранение и транспортиране.

26. Горният списък с документи може да варира в зависимост от лекарствения продукт и етапа на неговото развитие. Информацията, съдържаща се в досието, следва да служи като основа за оценка на готовността за приемане и издаване на разрешение за пускане на определена партида от упълномощено лице, което трябва да има достъп до тази информация. Ако различни етапи от производствения процес се извършват в различни области, където различни упълномощени лицаразрешено е поддържането на отделни досиета с ограничена информация, свързана с дейностите на съответните обекти.

федерална служба за ветеринарен и фитосанитарен надзор

Този раздел съдържа актуалните версии на регулаторни правни актове (закони, заповеди, постановления, решения върховен съдРФ и др.), които представляват интерес за специалисти в областта на ветеринарната медицина и фитосанитарията.

Можете да получите допълнителна информация, като зададете въпрос в секция „Електронна рецепция“.

Заповед на Министерството на промишлеността и търговията на Русия от 14 юни 2013 г. № 916

„За утвърждаване на Правилника за организация на производството и контрола на качеството на лекарствените продукти“

Правилата за организация на производството и контрол на качеството на лекарствата влизат в сила след 10 дни от датата на официалното им публикуване.

Лекарства, Министерство на индустрията и търговията, заповед

Заповед на Министерството на промишлеността и търговията 916 от 14062013 г

• Заповед на Министерството на промишлеността и търговията на Руската федерация от 14 юни 2013 г
  Заповед на Министерството на промишлеността и търговията на Руската федерация от 14 юни 2013 г. № 916 „За утвърждаване на Правилата за организация на производството и контрола на качеството на лекарствата“
  Регистриран в Министерството на правосъдието на Руската федерация на 10 септември 2013 г. Регистрационен номер 29938

В съответствие с част 1 на чл.45 федерален законот 12 април 2010 г. № 61-FZ „За циркулацията на лекарства“ (Сборник на законодателството на Руската федерация, 2010 г., № 16, чл. 1815, № 26, чл. 3446) и алинея 5.2.18.31 от параграфа от 12 април 2010 г. 5 от Правилника за Министерството на промишлеността и търговията на Руската федерация, одобрен с Постановление на правителството на Руската федерация от 5 юни 2008 г. № 438 (Сборник на законодателството на Руската федерация, 2008 г., № 42, чл. 4825; 2009, № 3, чл. 378, № 6, чл. 738, № 11, чл. 1316, № 25, чл. 3065, № 26, чл. 3197, № 33, член 4088; № 6, чл. 649, № 9, чл. 960, № 26, чл. 3350, № 31, чл. 4251, № 35, чл. 4574, № 45, чл. 5854; 2011 г., № 43, чл. , № 46, чл. 6523, № 47, чл. 6653, 6662; 2012, № 1, чл. 192, № 43, чл. 5874, 5886; 2013, № 5, чл. 392) Нареждам:
1. Утвърждава приложените Правила за организация на производството и контрол на качеството на лекарствата.
2. Запазвам си контрола върху изпълнението на тази поръчка.

Денис Мантуров: Търсенето на руски оръжия в света непрекъснато расте

Денис Мантуров: За повечето руснаци качеството на продуктите е по-важно от цената

Софтуер, човешки или хардуер? Интервюто на Денис Мантуров по резултатите от Иннопром-2018

Денис Мантуров: На предприятията ще им бъде възстановен ДДС при износ на продукцията им

За въвеждане на промени в състава на комисията за сертифициране на ръководители на федерални държави унитарни предприятия, които са под юрисдикцията на Министерството на промишлеността и търговията на Руската федерация, както и правомощията на учредителя и собственика на чието имущество се упражняват от федералната държава финансирана от държавата организация„Национален Изследователски център“Институт на името на Н.Е. Жуковски”, одобрен със заповед на Министерството на промишлеността и търговията на Руската федерация от 20 октомври 2016 г. № 3729

За изменения в Заповед на Министерството на промишлеността и търговията на Руската федерация от 26 октомври 2016 г. № 3806

Законодателна база на Руската федерация

Безплатна консултация

федерален закон

• У дома
• Заповед на Министерството на промишлеността и търговията на Руската федерация от 14 юни 2013 г. № 916 „ЗА ОДОБРЯВАНЕ НА ПРАВИЛАТА ЗА ОРГАНИЗАЦИЯ НА ПРОИЗВОДСТВОТО И КОНТРОЛ НА КАЧЕСТВОТО НА ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ПРОДУКТИ“
• Към момента на включването му в базата данни документът не е публикуван

ДОКУМЕНТАЦИЯ И ЗАПИСИ (6)

375. (6.10) Всички документи, свързани с производството на междинен продукт или API, трябва да бъдат съставени, прегледани, одобрени и разпространявани в съответствие с одобрените от производителя процедури. Такива документи могат да се издават както в писмена, така и в електронна форма.

376. (6.11) Издаването, ревизията, подмяната или изтеглянето на всички записи трябва да се контролира, като се запазва информацията за предишните им версии.

377. (6.12) Производителят трябва да организира система за съхранение на всички документи (например доклади за разработка, доклади за мащабиране, доклади за трансфер на технологии, доклади за валидиране на процеси, записи за обучение, производствени записи, контролни документи и записи за изпълнение) от посочване на периодите на съхранение за такива документи.

378. (6.13) Всички производствени, контролни и търговски записи трябва да се съхраняват най-малко 1 година след датата на изтичане на партидата. Записите, съдържащи данни за повторно изпитване на FS, трябва да се съхраняват най-малко 3 години след пълното изпълнение на партидата.

379. (6.14) Вписванията трябва да се извършват с незаличимо мастило на специално предвидени за това места, непосредствено след извършване на операциите; лицето, което прави вписването, трябва да бъде идентифицирано. Поправките на записите трябва да бъдат подписани и датирани. Такива корекции не пречат на четенето на записа в оригиналния му вид.

380. (6.15) По време на периода на съхранение оригиналите или копията на записи трябва да бъдат лесно достъпни на мястото, където е извършена работата, описана в тези записи. Също разрешено бързо получаванезаписи от други места за съхранение по електронен или друг начин.

381. (6.16) Спецификации, инструкции, процедури и записи могат да се съхраняват в оригинал или в копия като фотокопия, микрофилм, микрофиш или други форми на вярно възпроизвеждане на оригиналните записи. Ако са използвани оригинални методи за намаляване, като микрофилмиране или електронни записи, трябва да има подходящо оборудване за четене, както и съоръжения за правене на хартиени копия.

382. (6.17) Производителят трябва да разработи и документира спецификации за изходни материали, междинни продукти (ако е приложимо), API, етикетиране и опаковъчни материали. Освен това може да са необходими спецификации за някои други материали (напр. спомагателни материали, уплътнения), използвани при производството на междинни продукти или API, които могат да бъдат критични за качеството. Трябва да бъдат установени и документирани критерии за приемливост за контрол в процеса.

383. (6.18) Ако се използва електронни подписивърху документите, те трябва да бъдат идентифицирани и защитени.

384. (6.20) Записите за употреба, почистване, дезинфекция и/или стерилизация и поддръжка на основно оборудване трябва да включват датата, часа (ако е подходящо), името на продукта, номера на партидата на всеки продукт, произведен на това оборудване, и лицето, което извърши почистването и поддръжката.

385. (6.21) Не се изискват отделни записи за почистването и използването на оборудването, ако то е специално проектирано за производство на единичен междинен продукт или API и партиди от този междинен продукт или API се произвеждат в проследима последователност. Когато се използва специално оборудване, записите за неговото почистване, поддръжка и експлоатация могат да бъдат или част от партиден файл, или отделен документ.

386. (6.30) Трябва да се поддържат записи за изходни материали, междинни продукти, опаковъчни материали, материали за етикетиране на API, съдържащи следните данни:

името на производителя, идентификацията и количеството на всяка пратка от всяка партида изходни материали, междинни продукти или опаковъчни и етикетиращи материали за API;

Име на доставчик; контролен номер(и) на доставчика (ако е известен) или друг идентификационен номер; номера, определен при приемане, и датата на приемане;

резултатите от всички извършени тестове или проверки и направените от тях заключения;

записи, които проследяват използването на материали;

документация за оценка и проверка на опаковъчни материали и материали за етикетиране на API за съответствие с установените спецификации;

окончателното решение относно отхвърлените изходни материали, междинни продукти или опаковъчни и етикетиращи материали за API.

387. (6.31) Производителят трябва да съхранява одобрени образци на етикети за сравнение на произведените етикети.

388. (6.40) За да осигури еднородност от партида до партида, производителят трябва да разработи индустриални разпоредби за всеки тип API, които са одобрени от надзорния орган на производителя и независимо проверени, подписани и датирани от лице по качеството. Въз основа на индустриалните разпоредби се разработват технологични инструкции за всеки етап от технологичния процес и (или) за всеки вид междинен продукт, които са подписани от едно лице с подпечатване на дата, а също и независимо проверени, подписани от лице от отдел за качество с щамповане на дата. Промишленият регламент включва списък на използваните материали, като се посочва количеството на всеки от тях, данни за използваното оборудване, описание на технологичния процес и методите за контрол на всички етапи от производството на АФС. Общи изискваниякъм структурата и други изисквания към съдържанието на промишлените разпоредби са установени от съответните регулаторни правни актове на Руската федерация.

389. (6.41) Технологичните инструкции трябва да включват:

името на произвеждания междинен продукт или API и стъпката на процеса и, ако е приложимо, съответния код на документа;

пълен списък на изходните материали и междинните продукти, с имена или кодове, достатъчно специфични, за да могат да се идентифицират и да се определят всякакви специални качествени характеристики;

точно указание на количеството или съотношението на всеки артикул от използвани суровини или междинни продукти, като се посочват мерните единици. Ако това число не е фиксирано, тогава трябва да се даде изчисление за всеки размер на партидата или режим на процес. Необходимо е също да се посочат отклонения от посочените количества, ако са оправдани;

мястото на изпълнение на технологичния процес и основното технологично оборудване, което се използва в този случай;

подробни технологични стъпки, включително:

последователността, която трябва да се следва;

използвани диапазони от параметри на процеса;

насоки за вземане на проби и контрол по време на процеса, включително критерии за приемливост, когато е уместно;

срокове за завършване на отделни етапи от технологичния процес и (или) на целия процес като цяло, когато е необходимо;

очаквани обхвати на продукция на съответните етапи от процеса или в определени моменти;

специални инструкции и предпазни мерки, които трябва да се спазват, или подходящи препратки към тях, когато е необходимо;

инструкции за съхранение на междинни продукти или API, за да се гарантира, че са годни за употреба, включително опаковъчни и етикетиращи материали, и специални условияпериоди на задържане, когато е уместно.

390. (6.50) За всеки междинен продукт и API трябва да се изготви партидно досие, което включва пълна информация за производството и контрола на качеството за всяка партида. Издаденият формуляр за изготвяне на производствена документация трябва да отговаря на технологичните указания и да е актуална версия. Ако формулярът за запис на партидно производство се основава на отделна част от производствената инструкция, тогава този документ трябва да съдържа препратка към текущата използвана производствена инструкция.

391. (6.51) Формулярите за запис трябва да бъдат номерирани с определен сериен или идентификационен номер и подписани и датирани при издаване. При непрекъснато производство кодът на продукта и датата и часът на производство могат да служат като уникални идентификатори, докато се присвои окончателен партиден номер.

392. (6.52) В партидния файл (записи за производство и контрол на качеството) на продукти след приключване на всяка важна технологичен етаптрябва да се предостави следната информация:

дата и, когато е приложимо, час;

основното използвано оборудване (напр. реактори, сушилни, мелници);

специфична идентификация на всяка партида, включително маса, мерни единици, партидни номера на суровини, междинни продукти или всякакви материали, преработени по време на производството;

регистрирани действителни резултати от критични параметри на процеса;

подробности за всяко извършено вземане на проби;

подписи на лица, изпълнили всеки критичен етап по време на работа, както и на тези, които са извършвали пряк надзор или проверка;

резултати от изпитвания по време на производствени и лабораторни изследвания;

действителната продукция на съответните етапи или в определено време;

описание на опаковката и етикетирането за междинния продукт или API;

примерен етикет за API или междинни продукти, ако се произвеждат за продажба;

всяко наблюдавано отклонение, неговата оценка, информация за извършеното разследване (ако е необходимо) или препратка към такова разследване, ако съответните документи се съхраняват отделно;

резултатите от контрола при издаване на разрешение за освобождаване.

393. (6.53) Производителят трябва да установи и одобри процедури, които да се следват при изследване на критични отклонения или когато партиди от междинни продукти или API не отговарят на техните спецификации. Такова разследване следва да се разшири и до други партиди, с които тези несъответствия или отклонения биха могли да бъдат свързани.

394. (6.60) Документите за лабораторен контрол трябва да включват пълна информация за данните, получени в хода на всички проведени тестове за потвърждаване на съответствието с установените спецификации и общата фармакопейна монография, фармакопейна монография, нормативна документацияили нормативен документ, включително проучвания и количествени определения, а именно:

описание на пробите, получени за изпитване, включително името на изходния материал, мястото за вземане на проби, партиден номер или друг характерен код, дата на вземане на пробата и, когато е приложимо, количеството на пробата, предоставена за изпитване, и датата на получаването й;

описание на всеки използван метод за изпитване или препратка към такъв метод;

индикация за масата на пробата или други мерни единици за пробата, използвана за всяко изпитване, в съответствие с описания метод; данни за приготвянето и изпитването на референтни материали, реактиви и стандартни разтвори или подходящи кръстосани препратки;

пълни записи на всички необработени данни, получени по време на всяко изпитване, в допълнение към графиките, таблиците и спектрите, получени с помощта на лабораторни инструменти, правилно идентифицирани за конкретното вещество и партида, която се изпитва;

записи на всички изчисления, направени във връзка с теста, включително мерни единици, коефициенти на преобразуване и фактори за еквивалентност;

декларация за резултатите от изпитването и съответствието им с установените критерии за приемане;

подпис на лицето, което е извършило всеки тест, и датата(ите) на извършването им;

датата и подписа на лице, удостоверяващо, че оригиналните записи са проверени за точност, пълнота и съответствие с установените изисквания.

395. (6.61) Трябва също да се съхраняват пълни записи, показващи:

всякакви промени в установените аналитични процедури;

периодично калибриране на лабораторно оборудване, апаратура, измервателни уреди и записващи устройства;

всички тестове за стабилност на API;

разследване на отклонения от спецификациите.

396. (6.70) За да се определи дали междинен продукт или API отговарят на установените спецификации, трябва да се установят процедури, преди дадена партида да бъде пусната или пусната на пазара, които да се следват при преглед и одобрение на записи за производство на партиди и лабораторни контролни документи, включително опаковане и етикетиране.

397. (6.71) Записите за партидно производство и лабораторен контрол на критичните етапи на процеса трябва да бъдат прегледани и валидирани от звената(ите) по качеството преди издаването на освобождаване или преди пускането на пазара на всяка партида API. Производствените и лабораторни контролни записи за некритични етапи на процеса могат да бъдат прегледани от квалифициран персонал в производствената единица или други звена в съответствие с процедурите, одобрени от звената за качество.

398. (6.72) Всички отклонения, доклади за разследване и отклонения от спецификациите трябва да бъдат оценени по време на прегледа на партидно досие, преди да бъде разрешено освобождаването на партидата.

399. (6.73) Звеното(ите) по качеството може(и) да делегира(и) на производственото звено отговорността и правомощията да разрешава използването на междинен продукт, освен ако продуктът е предназначен да бъде доставен извън контрола на производителя.

Приета: 14 юни 2013 г. (N 916 от 14.06.2013 г.)

Възпроизвеждането на материали е разрешено само при ограниченията, установени от Притежателя на авторското право, с посочване на автора на използваните материали и връзка към „Фармацевтичен бюлетин“ като източник на заемане, със задължителна хипервръзка към сайта www. pharmvestnik.ru.

Ограничения и забрани за възпроизвеждане на материали от Сайта:

1. Материали, публикувани на уебсайта www.pharmvestnik.ru (наричан по-долу „Уебсайтът“), по отношение на които притежателят на авторското право е установил ограничения за свободно възпроизвеждане:

• достъп до който се предоставя на Сайта само на абонати;
• всякакви материали, публикувани в печатната версия на вестника и съдържащи знака „Публикувано в броя на вестника”;
• всички материали на Сайта, възпроизвеждани по какъвто и да е начин, в допълнение към разпространението в Интернет.

Използването на материали, за които са установени тези ограничения, изисква писменото съгласие на Притежателя на авторското право - Bionika Media LLC.

1. възпроизвеждане на материали на други притежатели на авторски права (потребителят трябва да решава въпросите за законно разпространение на такива материали без участието на Bionika Media LLC);
2. използване на откъси от материали, в които контекстът се променя, откъси стават двусмислени или дисониращи, както и всякаква обработка на материала;
3. търговска употреба на материали, т.е. използване на определен материал, избран на Сайта (негов фрагмент) с цел търговска реализация на правото на достъп до такъв материал или предоставяне на права върху такъв материал на трети страни.

Заповед на Министерството на промишлеността и търговията на Русия F N 916 от 14 юни 2013 г.

Дата на приемане на документа: 14 юни 2013 г

Подробности: N 916 от 14.06.2013г

Заповед на Министерството на промишлеността и търговията на Русия F N 916 от 14.06.2013 г. „За утвърждаване на Правилата за организация на производството и контрол на качеството на лекарствата“.

4. Заповед на Министерството на правосъдието на Руската федерация от 16 юни 2017 г. № 108 „За изменение на формулярите на регистрите за регистрация на нотариални действия, нотариални удостоверения, удостоверителни надписи върху сделки и заверени документи и процедурата за […]
5. Заповед № 477n от 4 май 2012 г. За одобряване на списъка с условията, при които се предоставя първа помощ и списъка на мерките за първа помощ, Регистриран в Министерството на правосъдието на Руската федерация на 16 май 2012 г. Регистрационен номер 24183 В съответствие с член 31 […]
6. Наказания за пътно нарушениев Армения През юни тази година опозицията в Армения представи своите искания в 12 точки пред властите, които се отнасяха основно за подобряване на социалните условия на гражданите. Сред тях се изискваше отделна точка за преразглеждане на съществуващите […]
7. Заповед на Министерството на вътрешните работи на Руската федерация от 27 април 2012 г. N 373 „За одобрение административни разпоредбиМинистерството на вътрешните работи на Руската федерация за предоставяне обществена услугапри издаване на гражданин на Руската федерация на разрешение за съхраняване и носене на […]
8. Сертифициране на работни места Въпрос: Добър ден. През февруари 2013 г. сертифицирането на работното място беше отменено за компании, които имат само офиси. Имам противоречива информация: някои юристи ми казват, че сертифицирането на работните места трябва […]
9. Постановление на правителството на Руската федерация от 16 август 2013 г. N 712 "За процедурата за сертифициране на отпадъци от I - IV класове на опасност" Постановление на правителството на Руската федерация от 16 август 2013 г. N 712 "За процедурата за сертифициране на отпадъци от I - IV класове на опасност" За […]
10. Bogorodsky-Shchelkovo.rf Форум на жителите на микрорайон "Богородский", град Щелково Възстановяване на данък при покупка на дом Отидете на страница: Съобщение Матвей » 27 март 2015 г., 10:26 Re: Възстановяване на данък при покупка на дом Съобщение svv777 » май 12, 2015, 21: 32 R2D2 […]