Orden del Ministerio de Industria y Comercio 916 de 14.06. Documentación

no ha entrado en vigor edición de 14.06.2013

Nombre del documento	ORDEN del Ministerio de Industria y Comercio de la Federación de Rusia del 14 de junio de 2013 N 916 "SOBRE LA APROBACIÓN DE LAS NORMAS PARA LA ORGANIZACIÓN DE LA PRODUCCIÓN Y EL CONTROL DE CALIDAD DE MEDICAMENTOS"
Tipo de documento	órdenes, reglas
cuerpo anfitrión	Ministerio de Industria y Comercio de la Federación Rusa
Número del Documento	916
Fecha de aceptación	01.01.1970
Fecha de revisión	14.06.2013
Número de registro en el Ministerio de Justicia	29938
Fecha de registro en el Ministerio de Justicia	10.09.2013
Estado	no ha entrado en vigor
Publicación	En el momento de la inclusión en la base de datos, el documento no estaba publicado.
Navegador	notas

ORDEN del Ministerio de Industria y Comercio de la Federación de Rusia del 14 de junio de 2013 N 916 "SOBRE LA APROBACIÓN DE LAS NORMAS PARA LA ORGANIZACIÓN DE LA PRODUCCIÓN Y EL CONTROL DE CALIDAD DE MEDICAMENTOS"

Anexo 1. FABRICACIÓN DE MEDICAMENTOS ESTÉRILES

I. PRINCIPIO

1. A la producción de estéril medicamentos existen requisitos especiales para minimizar el riesgo de contaminación por microorganismos, partículas y pirógenos. Estas disposiciones dependen de las calificaciones staff de producción, su formación y actitud ante el trabajo. Para garantizar la calidad, la fabricación de productos estériles requiere el cumplimiento de métodos y procedimientos de fabricación bien establecidos y validados. La etapa final de producción o el control de los productos terminados no es el único medio para garantizar la esterilidad u otros indicadores de la calidad del producto.

2. Los métodos detallados para determinar la pureza del aire, las superficies y otros objetos de monitoreo de microorganismos y partículas están determinados por reglamentos. actos legales Federación Rusa.

II. REQUERIMIENTOS GENERALES

3. (1) Los productos estériles deben fabricarse en áreas limpias, a las que debe acceder el personal y/o el equipo, las materias primas y los materiales de empaque a través de esclusas de aire. Los cuartos (zonas) limpios deben mantenerse en un nivel de limpieza correspondiente al nivel de limpieza correspondiente, deben ser alimentados con aire que haya pasado por filtros de eficiencia adecuada.

4. (2) Varias operaciones para la preparación de componentes, la preparación de productos y el llenado deben realizarse en zonas separadas (salas) dentro de la zona limpia (salas). Las operaciones tecnológicas se dividen en dos categorías: la primera, cuando los productos se someten a esterilización final (en envase primario), y la segunda, cuando las operaciones en varias o todas las etapas se realizan en condiciones asépticas.

5. (3) Las áreas limpias (salas) para la producción de productos estériles se clasifican de acuerdo con las características requeridas del entorno de producción. Cada operación de fabricación requiere un cierto nivel de limpieza del entorno de fabricación en el estado operativo para minimizar el riesgo de contaminación por partículas o microbios del producto o las materias primas que se procesan.

6. Para cumplir con los requisitos en el estado "operativo", las áreas limpias (salas) deben diseñarse para proporcionar un nivel definido con precisión de limpieza del aire en el estado "equipado".

7. Estado "Equipado": el estado en el que se construye y opera la sala limpia, el equipo de proceso cuenta con todo el personal, pero no hay personal.

8. El estado "Operado" es el estado en el que la sala limpia y el equipo de proceso están funcionando en el modo requerido con un número determinado de personal operativo.

9. Deben establecerse requisitos para los estados "equipado" y "en funcionamiento" para cada sala limpia o complejo de salas limpias.

10. Las zonas limpias (locales) en la producción de medicamentos estériles se dividen en cuatro clases:

Clase A: un área local para operaciones que representan un alto riesgo para la calidad del producto, en particular, áreas de llenado, áreas de sellado, áreas donde se abren ampollas y viales y las partes del equipo se conectan en condiciones asépticas. Como regla, tales condiciones son proporcionadas por el flujo de aire laminar en el lugar de trabajo. Los sistemas de flujo de aire laminar deben proporcionar una velocidad de aire uniforme en el rango de 0,36 - 0,54 m/s (valor estándar) sobre una superficie de trabajo en un área abierta y limpia. El mantenimiento laminar debe ser probado y validado. En aisladores cerrados y cajas de guantes, se permite el flujo de aire unidireccional a velocidades más bajas;

Clase B: el área que rodea inmediatamente al área de clase A destinada a la preparación y el llenado asépticos;

clases C y D - áreas limpias para etapas menos críticas en la producción de productos estériles.

tercero CLASIFICACIÓN DE SALAS Y ZONAS LIMPIAS

11. (4) Las salas limpias y las áreas limpias se clasifican<*>. La confirmación de la clase de limpieza debe estar claramente separada del control del entorno de producción durante el proceso. La concentración máxima permitida de partículas de aerosol para cada clase se da en la tabla N 1.

Cuadro N° 1

Zona	El número máximo permitido de partículas en 1 cu. m de aire con un tamaño de partícula igual o superior a
	En funcionamiento
	5,0 micras	0,5 micras	5,0 micras
A	3 520	20	3 520	20
B	3 520	29	352 000	2 900
C	352 000	2 900	3 520 000	29 000
D	3 520 000	29 000	No regulado	No regulado

12. (5) A los efectos de la clasificación en áreas Clase A, el volumen mínimo de aire muestreado debe ser de al menos 1 m3 para cada punto de muestreo. La clase A corresponde a la clase ISO 4.8 para el límite de partículas en el aire de 5,0 µm.

La Clase B (equipada) para el recuento de partículas de aerosol corresponde a la Clase 5 de ISO para los dos tamaños de partículas especificados.

La clase C (equipada y en uso) corresponde a ISO 7 e ISO 8, respectivamente, en cuanto al número de partículas de aerosol.

La clase D (equipada) corresponde a la clase ISO 8 en cuanto al número de partículas de aerosol.

Para confirmar la clase de pureza, se utiliza un método<*>, que regula tanto el número mínimo de puntos de muestreo como el volumen de la muestra, teniendo en cuenta los límites de esta clase para el número de partículas del mayor de los tamaños indicados, así como el método de evaluación de los datos obtenidos.

<*>Referencia: GOST R ISO 14644-1 (EN ISO 14644-1).

13. (6) Para la confirmación de clase, se deben usar contadores de partículas portátiles con tubos de muestreo cortos debido a la relativa nivel alto deposición de partículas de 5,0 µm en sistemas de muestreo remoto con tubos largos. Para sistemas de flujo de aire unidireccional, se deben usar boquillas de muestreo isocinéticas.

14. (7) La confirmación de la clase en operación puede llevarse a cabo durante la operación o durante la simulación de operaciones de trabajo, o cuando se llena con medios nutrientes, según lo requiera la simulación de la situación en la que se alcanzan los parámetros máximos permisibles del proceso tecnológico. se simulan bajo los factores y condiciones más desfavorables (en adelante, el peor de los casos)<*>.

<*>Como referencia: las pautas para las pruebas para confirmar el cumplimiento continuo de una clase de pureza determinada se proporcionan en la norma GOST R ISO 14644-2 (EN ISO 14644-2).

IV. MONITOREO DE SALAS Y ZONAS LIMPIAS

15. (8) Se debe realizar un monitoreo de rutina de las salas limpias y las zonas limpias durante su operación. Los puntos de muestreo para el monitoreo continuo se seleccionan con base en el análisis de riesgo y los resultados obtenidos de la clasificación de cuartos limpios y/o zonas limpias.

16. (9) Para áreas Clase A, el monitoreo de partículas debe llevarse a cabo continuamente durante todo el proceso crítico, incluido el montaje del equipo. Con la debida justificación, se excluyen los procesos que utilizan contaminantes que pueden dañar el contador de partículas o representar un peligro, como organismos vivos o un peligro radiológico. En tales casos, el monitoreo debe llevarse a cabo durante las operaciones normales de configuración del equipo hasta que ocurra el riesgo. También es necesario realizar un seguimiento durante la simulación de operaciones. En áreas de Clase A, el monitoreo debe llevarse a cabo con tal frecuencia y con tal volumen de muestras tomadas que se puedan registrar todas las manipulaciones, eventos aleatorios y cualquier daño al sistema, y ​​si se excede el límite de advertencia, se puede activar una alarma. elevado. En el punto de llenado, no siempre es posible demostrar niveles bajos de partículas de 5,0 µm durante el proceso de llenado debido a la formación de partículas o gotitas del propio producto.

17. (10) Se recomienda utilizar el mismo sistema para las áreas Clase B, aunque la frecuencia de muestreo puede ser menor. La importancia de un sistema de monitoreo de partículas debe determinarse por la eficiencia de separación entre áreas adyacentes de Clase A y Clase B. En áreas de Clase B, el monitoreo debe llevarse a cabo con una frecuencia tal y con una cantidad adecuada de muestras tomadas que cambien los niveles de contaminación. y se puede registrar cualquier deterioro en el rendimiento del sistema y, en el caso de que supere el nivel de alarma, se pueden tomar medidas de emergencia.

18. (11) Los sistemas de monitoreo de partículas pueden consistir en contadores de partículas independientes, una serie de puntos de muestreo conectados por tubería a un solo contador de partículas, o una combinación de ambos. Los requisitos de tamaño de partícula deben tenerse en cuenta al seleccionar los sistemas de control. Cuando se utilicen sistemas de muestreo remoto, se debe tener en cuenta la longitud de los tubos y el radio de las curvas de los tubos, teniendo en cuenta la posibilidad de sedimentación de partículas en los tubos. La elección del sistema de seguimiento también debería tener en cuenta cualquier riesgo que supongan los materiales utilizados en el proceso, como la presencia de microorganismos vivos o radiactivos. medicamentos.

19. (12) Al usar sistema automático El volumen de control actual de las muestras depende, por regla general, de la tasa de muestreo del sistema utilizado. El volumen de muestras durante el monitoreo de rutina puede diferir del volumen de muestras durante la calificación de salas limpias y zonas limpias.

20. (13) En áreas de Clase A y B, el control de la concentración de partículas de 5,0 µm es de particular importancia ya que es una importante herramienta de diagnóstico para la detección temprana de incumplimiento. En ocasiones, el recuento de partículas de 5,0 µm puede resultar engañoso debido al ruido electrónico, la luz parásita, la coincidencia y otros factores. Sin embargo, si el contador registra de manera constante y sistemática una pequeña cantidad de partículas, esto indica la posibilidad de contaminación, que requiere investigación. Dichos casos pueden indicar de antemano un mal funcionamiento del sistema de ventilación y aire acondicionado, instalación de llenado, o indicar una violación de las reglas durante el ajuste del equipo o su funcionamiento.

21. (14) El recuento de partículas permitido para el estado equipado que se indica en la tabla debe alcanzarse después de un breve período de limpieza de 15 a 20 minutos (valor estándar) en ausencia de personal después de la finalización del trabajo.

22. (15) El control de las áreas de clase C y D en funcionamiento debe llevarse a cabo de acuerdo con los principios de gestión de riesgos de calidad. Los requisitos para el nivel de alerta y el nivel de acción dependerán de la naturaleza de las operaciones que se realicen, pero en cualquier caso se debe alcanzar el valor recomendado del "período despejado".

23. (16) Otros parámetros como la temperatura y la humedad relativa dependen del producto y de la naturaleza de las operaciones realizadas. Estos parámetros no deben afectar los estándares de pureza establecidos.

24. (17) En la Tabla No. 2, así como en los párrafos 35 - 42 de este Apéndice, se dan ejemplos de operaciones que deben llevarse a cabo en áreas con diferentes clases de limpieza.

Cuadro No. 2

25. (18) Cuando se realicen procesos asépticos, el monitoreo microbiológico debe llevarse a cabo constantemente usando métodos de sedimentación y aspiración de muestreo de aire, muestreo de superficies usando hisopos y usando placas de contacto. Los métodos de muestreo utilizados en el estado operativo no deberán comprometer la protección del área. Los resultados del seguimiento deben tenerse en cuenta al revisar el expediente del lote para liberar el producto terminado. Después de realizar operaciones críticas, las superficies y el personal deben ser monitoreados. También se debe realizar un control microbiológico adicional fuera del proceso, en particular después de la validación, limpieza y desinfección del sistema.

Cuadro No. 3

Clase	Límites recomendados para la contaminación microbiana (a)
	Sedimentación en un plato con un diámetro de 90 mm, UFC durante 4 horas (b)	Placas de contacto con un diámetro de 55 mm, CFU/placa	Impresión de guante (5 dedos), cfu/guante
A	< 1	< 1	< 1	< 1
B	10	5	5	5
C	100	50	25	-
D	200	100	50	-
Nota: (a) Se dan valores promedio. (b) Las placas de sedimentación individuales pueden estar expuestas durante menos de 4 horas.

27. (20) Con base en los resultados del monitoreo de partículas y microorganismos, se deben establecer límites apropiados: nivel de alarma y nivel de acción. Los procedimientos operativos deben describir las acciones correctivas cuando se excedan estos límites.

V. TECNOLOGÍA DE AISLAMIENTO

28. (21) El uso de tecnología de contención minimiza la intervención humana en las áreas de producción, lo que reduce significativamente el riesgo de contaminación microbiana de los productos producidos asépticamente en el entorno de producción. Hay muchos tipos de aisladores y dispositivos de transmisión. El aislador y sus accesorios deben diseñarse de tal manera que se garantice la calidad del aire requerida en el área respectiva. Los aisladores hechos de diferentes materiales son más o menos susceptibles a daños en el aislamiento y despresurización. Los dispositivos de transferencia van desde diseños de puerta simple o doble hasta sistemas completamente sellados que incluyen dispositivos de esterilización.

29. (22) La transferencia de materiales dentro y fuera de un aislador es una de las mayores fuentes potenciales de contaminación. Por lo general, el espacio dentro del aislador es un área limitada para operaciones que presentan altos riesgos para la calidad del producto. Al mismo tiempo, se supone que en el área de trabajo de todos estos dispositivos puede no haber flujo de aire laminar.

30. (23) Los requisitos para la pureza del aire en el ambiente que rodea al aislador dependen del diseño del aislador y su propósito. La pureza de este medio debe ser controlada y debe ser al menos grado D para procesamiento aséptico.

31. (24) Los aisladores solo se pueden poner en servicio después de que se haya llevado a cabo la validación adecuada. La validación debe tener en cuenta todos los factores críticos de la tecnología de aislamiento, en particular la calidad del aire dentro y fuera del aislador, el procedimiento de desinfección del aislador, los procesos de transferencia y la integridad del aislador.

32. (25) Se debe llevar a cabo un monitoreo continuo, incluidas pruebas frecuentes de fugas del aislador y los conjuntos de mangas del guante.

VI. TECNOLOGÍA "SOPLADO - LLENADO - SELLADO"

33. (26) El dispositivo "soplado - llenado - sellado" es un dispositivo de un diseño especial, donde en un complejo automático durante un ciclo tecnológico continuo, los paquetes se forman a partir de granulado termoplástico, que se llenan con el producto y se sellan. Un dispositivo de soplado, llenado y sellado utilizado en la producción aséptica y que tenga un área de Clase A con flujo de aire eficiente puede instalarse en al menos un área de Clase C, siempre que se use ropa de Clase A y/o B. El entorno de trabajo debe cumplir con las estándares establecidos para partículas y microorganismos en el estado equipado, y solo para microorganismos en el estado operativo. Un dispositivo de soplado, llenado y sellado utilizado en la fabricación de productos para esterilización terminal debe instalarse en al menos un área de clase D.

34. (27) Teniendo en cuenta las peculiaridades de esta tecnología, es necesario aplicar Atención especial sobre el:

diseño y calificación de equipos;

validación y reproducibilidad de procesos CIP y SIP;

Espacio de sala limpia, que es el entorno de producción para el equipo colocado allí;

formación de operadores y su vestimenta;

Operaciones en el área crítica del equipo, incluyendo la realización de conexiones y montaje aséptico previo al llenado.

VIII. PRODUCTOS SUJETOS A ESTERILIZACIÓN FINAL

35. (28) La preparación de los componentes del acondicionamiento primario y otros materiales y la producción de la mayoría de los productos deben llevarse a cabo en entorno de producción al menos clase D para garantizar que los riesgos de contaminación por partículas y microorganismos sean lo suficientemente bajos para ser aptos para la filtración y la esterilización. Si la contaminación microbiana presenta riesgos elevados o particulares para el producto (especialmente cuando el producto es un buen caldo de cultivo para el crecimiento de microorganismos, o si se esteriliza durante un largo período de tiempo, o si el proceso se lleva a cabo principalmente en recipientes abiertos ), la preparación debe llevarse a cabo en un entorno de producción de clase C.

36. (29) El llenado de productos para esterilización terminal debe realizarse en un entorno de fabricación de al menos clase C.

37. (30) Cuando exista un mayor riesgo de contaminación del producto por el entorno de producción, en particular si las operaciones de llenado son lentas o los envases tienen una boca ancha o deben mantenerse abiertos durante más de unos segundos antes del sellado, el llenado debe llevarse a cabo. en un área de clase A con ambiente, al menos clase C. La preparación y el envasado de ungüentos, cremas, suspensiones y emulsiones antes de la esterilización terminal normalmente deben realizarse en un entorno de fabricación de clase C.

VIII. PRODUCCIÓN ASÉPTICA

38. (31) La manipulación de los componentes del acondicionamiento primario y otros materiales después de la limpieza debe realizarse en un entorno de fabricación de al menos clase D. La manipulación de materias primas y componentes estériles, a menos que se proporcione esterilización adicional o filtración esterilizante, debe llevarse a cabo. en el área de trabajo clase A con un ambiente de producción clase B.

39. (32) La preparación de soluciones que estén sujetas a filtración esterilizante durante el proceso de fabricación debe llevarse a cabo en un entorno de trabajo de clase C. Si no se lleva a cabo la filtración esterilizante, la preparación de materiales y la producción de productos deben llevarse a cabo en un área de trabajo de clase A con un entorno de trabajo de clase B.

40. (33) El procesamiento y llenado de productos preparados en condiciones asépticas debe realizarse en un área de trabajo de clase A con un entorno de trabajo de clase B.

41. (34) La transferencia (envío) de envases primarios de productos no sellados finalmente, como productos liofilizados, antes de completar el proceso de cierre debe realizarse en un área de clase A ubicada en un entorno de producción de clase B, o en contenedores de transferencia sellados en un entorno de producción de clase B.

42. (35) La preparación y llenado de ungüentos, cremas, suspensiones y emulsiones estériles debe realizarse en un área de clase A en un ambiente de trabajo de clase B, si los productos se encuentran en recipientes abiertos y no se someten posteriormente a filtración esterilizante.

IX. PERSONAL

43. (36) Solo se permite el número mínimo de personal necesario en las áreas limpias, lo cual es especialmente importante para la producción aséptica. Las operaciones de verificación y control, si es posible, deben realizarse fuera de las áreas limpias.

44. (37) Todo el personal (incluido el personal de limpieza y mantenimiento) que trabaje en dichas áreas debe recibir capacitación periódica en la fabricación adecuada de productos estériles, incluida la higiene y la microbiología básica. Si existe la necesidad de que personas no autorizadas que no hayan recibido dicha capacitación (por ejemplo, constructores contratados o ajustadores de equipos) estén en una sala limpia, estas personas deben recibir una instrucción completa y una supervisión estricta.

45. (38) Solo se permite el ingreso a las áreas de producción estériles de personal que manipule materias primas de tejidos animales o cultivos de microorganismos que no se utilicen en el proceso tecnológico actual si el personal sigue los procedimientos de ingreso establecidos.

46. ​​​​(39) Se deben seguir los requisitos de higiene y limpieza personal. Se debe instruir al personal involucrado en la fabricación de medicamentos estériles para que informe cualquier circunstancia que pueda causar la propagación de cantidades o tipos inaceptables de contaminantes; bajo tales circunstancias, periódico exámenes médicos empleados. Las acciones a tomar en relación con el personal que pueda convertirse en una fuente de contaminación microbiana deben ser determinadas por una persona designada con la autoridad necesaria.

47. (40) Está prohibido usar relojes y joyas, así como usar cosméticos en áreas limpias.

48. (41) La vestimenta y el lavado deben realizarse de acuerdo con las instrucciones aprobadas por el fabricante diseñadas para minimizar el riesgo de contaminación de la ropa del área limpia o la introducción de contaminantes en las áreas limpias.

49. (42) La ropa y su calidad deben ser apropiadas al proceso tecnológico ya la clase del área de trabajo. Debe usarse de tal manera que proteja el producto de la contaminación.

50. (43) A continuación se proporciona una descripción de la ropa requerida para cada clase de limpieza de la habitación:

Clase D: El cabello y la barba y el bigote (si los hubiere) deben estar cubiertos. Se debe usar ropa de protección normal y calzado o cubrezapatos apropiados. Se deben tomar las medidas apropiadas para evitar cualquier contaminación del área limpia desde el exterior;

clase C: el cabello y la barba y el bigote (si los hubiere) deben estar cubiertos. Es necesario llevar mono o traje pantalón ajustado a las muñecas y con cuello alto, así como zapatos o cubrezapatos adecuados. Prácticamente no debe haber separación de fibras o partículas de la ropa y el calzado;

Clase A/B: El casco debe cubrir completamente el cabello y la barba y el bigote (si lo hubiere) y debe estar insertado en el cuello del traje, se debe usar una máscara en la cara para evitar la propagación de gotas. También se deben usar guantes de goma o plástico debidamente esterilizados y sin talco y zapatos esterilizados o desinfectados. Los bordes inferiores de los pantalones deben meterse dentro de los zapatos y las mangas de la ropa deben meterse dentro de los guantes. La ropa de protección debe estar prácticamente libre de fibras o partículas y debe contener partículas desprendidas del cuerpo.

51. (44) No se puede llevar ropa de calle a los vestuarios que conducen a las habitaciones de Clase B y C. Todo trabajador en un área de Clase A/B debe estar provisto de ropa de protección limpia, estéril (esterilizada o debidamente desinfectada) para cada trabajo. turno. . Los guantes deben desinfectarse regularmente durante el trabajo. Las máscaras y los guantes deben cambiarse al menos cada turno.

52. (45) La ropa para salas limpias debe limpiarse y tratarse de manera que no se convierta posteriormente en una fuente de contaminación. Estas operaciones deben realizarse de acuerdo con las instrucciones aprobadas. Para preparar esa ropa, es deseable tener lavanderías separadas. El procesamiento inadecuado de la ropa daña las fibras de la tela, lo que aumenta el riesgo de separación de partículas.

X. LOCALES

53. (46) En áreas limpias, todas las superficies expuestas deben ser lisas, impermeables y sin daños para minimizar la formación y acumulación de partículas o microorganismos, y para permitir el uso repetido de detergentes y, si es necesario, desinfectantes.

54. (47) Para reducir la acumulación de polvo y facilitar la limpieza, las habitaciones deben estar libres de rincones que no puedan limpiarse y deben tener la menor cantidad posible de bordes, estantes, gabinetes y equipos que sobresalgan. Las puertas deben diseñarse sin rebajes que sean inaccesibles para la limpieza, el uso de puertas corredizas no es deseable.

55. (48) Techos caídos deben estar sellados para evitar la entrada de contaminantes desde el espacio sobre ellos.

56. (49) La instalación de tuberías, conductos de aire y otros equipos debe realizarse de manera que no haya huecos ni agujeros abiertos, y no haya superficies que no sean accesibles para la limpieza.

57. (50) Está prohibido instalar fregaderos y desagües en las áreas de clase A y B utilizadas para la producción aséptica. En otras áreas, es necesario prever una ruptura en el chorro entre el equipo y la tubería de alcantarillado (embudo). Los desagües de piso en cuartos limpios de grado inferior deben estar provistos de sifones o trampas de agua para evitar el reflujo.

58. (51) Los vestuarios deben diseñarse como esclusas de aire y deben usarse para proporcionar una separación física entre las diferentes etapas del cambio de ropa y así minimizar la contaminación microbiana y de partículas de la ropa de protección. Deben fluir de manera efectiva con aire filtrado. La zona frente a la salida del vestuario (sala) en el estado equipado debe tener la misma clase de limpieza que la zona a la que conduce. En algunos casos, es recomendable disponer de vestuarios (locales) separados para entrar y salir de las zonas limpias. Como regla general, las instalaciones para el lavado de manos solo deben estar en la parte delantera de los vestuarios.

59. (52) Ambas puertas de la esclusa de aire no se pueden abrir al mismo tiempo. Para evitar que se abra más de una puerta al mismo tiempo, debe estar en funcionamiento un sistema de enclavamiento o un sistema de advertencia visual y/o audible.

60. (53) El suministro de aire filtrado debe mantener una caída de presión positiva en relación con las áreas de producción de clase inferior en todas las condiciones de operación, y el flujo de aire debe fluir de manera eficiente alrededor del área. Las habitaciones contiguas con diferentes clases de limpieza deben tener una diferencia de presión de 10 - 15 Pa (valor estándar). Se debe prestar especial atención a la protección del área de mayor riesgo para la calidad del producto, es decir, el entorno de trabajo al que están directamente expuestos el producto o los componentes limpiados en contacto con el producto. Permitido diferentes variantes con respecto al suministro de aire y la presión diferencial que puede ser necesaria debido a la presencia de ciertos materiales, en particular virus o bacterias patógenos, altamente tóxicos, radiactivos o vivos, o sus preparaciones. Algunas operaciones pueden requerir la descontaminación de instalaciones y equipos y el tratamiento del aire extraído del área limpia.

61. (54) Debe confirmarse que la dirección del flujo de aire no presenta un riesgo de contaminación del producto, lo que incluye asegurarse de que el flujo de aire no transporte partículas de Personal de servicio, la operación o el equipo que se está realizando.

62. (55) Debe proporcionarse un sistema de alarma en caso de falla del sistema de ventilación. Si la diferencia de presión entre dos habitaciones es crítica, se deben instalar sensores de presión diferencial entre ellas. Los valores de caída de presión deben registrarse regularmente o documentarse de otra manera.

XI. EQUIPO

63. (56) No se debe permitir que una cinta transportadora atraviese un tabique que separe un área de clase A o B de un área de producción con menor pureza de aire, a menos que la propia cinta esté sujeta a esterilización continua (por ejemplo, en un túnel de esterilización).

64. (57) Se recomienda diseñar e instalar equipos, accesorios (conexiones) y áreas de servicio de tal manera que el trabajo en el equipo, su mantenimiento y reparación se puedan realizar fuera del área limpia. Si es necesaria la esterilización, debe llevarse a cabo después de que el equipo se haya ensamblado lo más completamente posible.

65. (58) Si se ha realizado mantenimiento de equipos dentro de un área limpia y se han violado las normas necesarias de limpieza y/o asepsia durante este trabajo, entonces el área debe ser limpiada, desinfectada y/o esterilizada (según corresponda). ) antes de reiniciar el proceso.

66. (59) Las plantas de tratamiento de agua y los sistemas de distribución deben diseñarse, construirse y operarse de modo que garanticen un suministro fiable de agua de calidad adecuada. No deben operarse más allá de su capacidad de diseño. El agua para inyección debe producirse, almacenarse y distribuirse de forma que se impida el crecimiento de microorganismos, por ejemplo, haciéndola circular constantemente a temperaturas superiores a 70 °C.

67. (60) Todos los equipos tales como esterilizadores, sistemas de tratamiento y filtración de aire, filtros de aire y gas, sistemas de tratamiento, recepción, almacenamiento y distribución de agua deben estar sujetos a validación y mantenimiento programado, y para su puesta en marcha se debe emitir una autorización. por una persona autorizada.

XII. SANEAMIENTO

68. (61) La higienización de las áreas limpias es de particular importancia. Las áreas deben limpiarse a fondo de acuerdo con las instrucciones aprobadas por el fabricante. En el caso de la desinfección, se deben utilizar varios tipos de desinfectantes. Para detectar el desarrollo de cepas resistentes de microorganismos, es necesario realizar un seguimiento regular.

69. (62) Debe controlarse la pureza microbiológica de los detergentes y desinfectantes. Sus soluciones deben conservarse en recipientes prelimpiados (tara) y almacenarse sólo por plazos, excepto aquellas soluciones que estén esterilizadas. Los detergentes y desinfectantes utilizados en áreas Clase A y B deben esterilizarse antes de su uso.

70. (63) La fumigación de áreas limpias puede ser útil para reducir la contaminación microbiana en áreas inaccesibles.

XIII. PROCESO TECNOLÓGICO

71. (64) Se deben tomar medidas en todas las etapas de producción, incluidas las previas a la esterilización, para minimizar la contaminación.

72. (65) No se permite la producción o llenado de medicamentos de origen microbiológico en áreas utilizadas para la producción de otros medicamentos. Las vacunas que contienen microorganismos muertos o extractos bacterianos, después de la inactivación, pueden envasarse en las mismas instalaciones que otros medicamentos estériles.

73. (66) La validación de los procesos realizados en condiciones asépticas debe incluir la simulación del proceso utilizando un medio de cultivo (relleno con medios de cultivo). El medio de cultivo debe seleccionarse teniendo en cuenta la forma farmacéutica del medicamento, así como la selectividad, transparencia, concentración e idoneidad del medio de cultivo para la esterilización.

74. (67) La modelización del proceso debe simular lo más fielmente posible el proceso de fabricación aséptica en serie e incluir sus pasos críticos sucesivos. También es necesario tener en cuenta las diversas intervenciones que pueden ocurrir durante el normal proceso de producción, así como situaciones del "peor de los casos".

75. (68) La simulación del proceso para la validación inicial debe incluir tres pruebas de aprobación consecutivas para cada turno de operadores. Posteriormente, deben repetirse a intervalos específicos y después de cualquier cambio significativo en el sistema, equipo, proceso o número de turnos de HVAC. Las pruebas de simulación de procesos deben repetirse dos veces al año para cada turno de operadores y cada proceso.

76. (69) El número de contenedores (envases primarios) destinados a llenar los medios de cultivo debe ser suficiente para proporcionar una estimación fiable. En el caso de lotes pequeños, el número de recipientes para llenar los medios de cultivo debe corresponder al menos al tamaño del lote del producto. Es necesario esforzarse por la ausencia de crecimiento de microorganismos, mientras que se aplicarán las siguientes normas:

A) si se llenaron menos de 5.000 artículos de producto, no debe haber un solo artículo contaminado;

B) si llenaron de 5.000 a 10.000 unidades de productos, entonces:

una (1) unidad contaminada es la base para investigar la causa y rellenar los medios de cultivo;

dos (2) unidades contaminadas - investigación de causa y revalidación en curso;

c) si llenaron más de 10.000 unidades, entonces:

una (1) unidad contaminada es la base para una investigación de causa;

dos (2) unidades contaminadas - Investigación de causa y revalidación en curso.

77. (70) Con cualquier cantidad de paquetes de medios de cultivo primarios, la ocurrencia ocasional de contaminación microbiana puede indicar la presencia de pequeños niveles de contaminantes, que deben investigarse. Si se detecta una contaminación microbiana significativa, se debe considerar el posible impacto en la esterilidad de los lotes liberados después de los ensayos exitosos más recientes llenos de cultivo.

78. (71) Es necesario asegurarse de que cualquier validación no suponga un riesgo para los procesos.

79. (72) Las fuentes de agua, los equipos de tratamiento de agua y el agua tratada deben controlarse periódicamente para detectar la presencia de contaminantes químicos y biológicos y, en casos necesarios por endotoxinas. Los resultados del monitoreo y cualquier acción tomada deben documentarse.

80. (73) En áreas limpias, especialmente durante el proceso de fabricación aséptico, la actividad del personal debe ser mínima y su movimiento debe ser medido y controlado para evitar la liberación excesiva de partículas y microorganismos debido al aumento de la actividad motora. Temperatura y humedad ambiente no debe ser muy alto, para no crear molestias, teniendo en cuenta las propiedades de la ropa utilizada.

81. (74) La contaminación microbiana de las materias primas y los materiales debe reducirse al mínimo. Las especificaciones para ellos deben incluir requisitos de pureza microbiológica.

82. (75) En las áreas limpias, la presencia de recipientes y materiales de los que se puedan separar las fibras debe reducirse al mínimo.

83. (76) Deben tomarse medidas para evitar la contaminación por partículas de los productos terminados.

84. (77) Al final del proceso de limpieza, los componentes, contenedores y equipos deben manipularse de manera que no vuelvan a contaminarse.

85. (78) Los intervalos de tiempo entre el lavado, secado y esterilización de los componentes, recipientes y equipos, y entre su esterilización y su posterior uso, deben ser lo más cortos posible y tener un límite de tiempo acorde con las condiciones de almacenamiento.

86. (79) El tiempo entre el inicio de la preparación de la solución y su esterilización o filtración esterilizante debe ser mínimo. Para cada tipo de producto, es necesario establecer el tiempo máximo permitido, teniendo en cuenta su composición y orden establecido almacenamiento.

87. (80) El nivel de contaminación microbiana debe controlarse antes de la esterilización. Deben establecerse límites de trabajo para la contaminación inmediatamente antes de la esterilización que sean coherentes con la eficacia del método utilizado. El nivel de contaminación microbiana debe cuantificarse para cada lote tanto de productos envasados ​​asépticamente como de productos esterilizados terminalmente. Si se establecen parámetros de esterilización más estrictos para los medicamentos esterilizados terminalmente, el nivel de contaminación microbiana solo se puede monitorear a intervalos de tiempo apropiados de acuerdo con el cronograma. Cuando se utilizan sistemas de liberación paramétrica, la contaminación microbiana debe determinarse por lote y considerarse como una prueba en el proceso de fabricación. Si es necesario, se deben controlar los niveles de endotoxinas. Todas las soluciones, especialmente los fluidos de infusión de gran volumen, deben esterilizarse por filtración lo antes posible antes del llenado.

88. (81) Los componentes, recipientes, equipos y cualquier otro elemento necesario en un área limpia, especialmente cuando se trabaja en condiciones asépticas, deben esterilizarse y transferirse allí a través de un esterilizador de pared con doble acceso o de otra manera que impida contaminación. Los gases no inflamables deben pasar por filtros que atrapan microorganismos.

89. (82) La eficacia de cualquier proceso nuevo debe confirmarse mediante una validación, que debe repetirse periódicamente de acuerdo con un plan que tenga en cuenta el programa operativo, así como cualquier cambio significativo en el proceso o el equipo.

XIV. ESTERILIZACIÓN

90. (83) Todos los procesos de esterilización deben ser validados. Se requiere especial atención si el método de esterilización utilizado no está descrito en la Farmacopea Estatal de la Federación Rusa o si se utiliza para un producto que no es una simple solución acuosa u oleosa. Se prefiere el método de esterilización térmica. En cualquier caso, el método de esterilización debe cumplir con la licencia de fabricación y el expediente de registro.

91. (84) Antes de seleccionar cualquier proceso de esterilización, debe demostrarse mediante mediciones físicas y, si es posible, indicadores biológicos, que es adecuado para el producto y eficaz para lograr condiciones necesarias esterilización en todas las partes de cada tipo de carga. La validación del proceso debe repetirse a intervalos programados, pero al menos una vez al año, y cada vez que se realicen cambios significativos en el equipo. Es necesario mantener registros de los resultados.

92. (85) Para una esterilización efectiva, el material en su conjunto debe someterse al tratamiento necesario y el proceso debe organizarse de tal manera que garantice que se logre la eficacia deseada.

93. (86) Se deben desarrollar y validar métodos de carga para todos los procesos de esterilización.

94. (87) El uso de indicadores biológicos solo debe considerarse como un método adicional de control de la esterilización. Los indicadores biológicos deben almacenarse y utilizarse de acuerdo con las instrucciones del fabricante y su calidad debe controlarse mediante controles positivos. Cuando se utilicen indicadores biológicos, se deben tomar medidas estrictas para evitar la contaminación microbiana de los propios indicadores.

95. (88) Deben definirse claramente las medidas para garantizar la separación de los productos esterilizados y no esterilizados. Cada canasta, bandeja u otro recipiente para productos o componentes debe estar claramente etiquetado con el nombre del material, número de lote y una indicación de si ha sido esterilizado o no. Si es necesario, se pueden usar indicadores como la cinta de autoclave para indicar si un lote (o parte de un lote) ha pasado por el proceso de esterilización, pero no brindan una confirmación confiable de si el lote es realmente estéril.

96. (89) Para cada ciclo de esterilización, se deben mantener y aprobar registros como parte del proceso de liberación del lote.

XV. ESTERILIZACIÓN TÉRMICA

97. (90) Cada ciclo de esterilización térmica debe registrarse como un diagrama de tiempo y temperatura en una escala suficientemente grande o registrarse utilizando otro equipo apropiado que tenga la exactitud y exactitud necesarias. La ubicación de los sensores de temperatura usados ​​para monitorear y/o registrar debe determinarse durante la validación y, si es necesario, también verificarse con otro sensor de temperatura independiente ubicado en la misma ubicación.

98. (91) Se pueden usar indicadores químicos y biológicos, pero no deben reemplazar las mediciones físicas.

99. (92) Se debe permitir suficiente tiempo para que toda la carga alcance la temperatura requerida antes de que comience el tiempo de esterilización. Este período debe especificarse para cada tipo de carga a esterilizar.

100. (93) Después de completar la fase de alta temperatura del ciclo de esterilización térmica, se deben tomar precauciones para evitar la contaminación de la carga esterilizada durante el enfriamiento. Cualquier refrigerante o gas que entre en contacto con el producto debe esterilizarse a menos que se excluyan los envases con fugas y se presenten pruebas.

XVI. ESTERILIZACIÓN CON VAPOR

101. (94) En la esterilización por vapor, la temperatura y la presión deben controlarse. Se recomienda que los controles sean independientes de los controles y dispositivos de registro. Si se utiliza para este propósito sistemas automáticos gestión y control, deben validarse para garantizar que cumplan con los requisitos críticos del proceso. Las violaciones durante el proceso deben ser registradas por el sistema y estar bajo la supervisión del operador. Durante el proceso de esterilización, las lecturas del sensor de temperatura independiente deben compararse constantemente con los datos del gráfico del registrador. Para esterilizadores con drenaje en el fondo de la cámara, puede ser necesario registrar la temperatura en este punto durante todo el ciclo de esterilización. Si el ciclo de esterilización incluye un paso de evacuación, la cámara debe revisarse periódicamente para detectar fugas.

102. (95) Los artículos a esterilizar que no estén en paquetes herméticos deben envolverse en un material que permita el paso del aire y el vapor, pero que evite la recontaminación de los artículos después de la esterilización. Es necesario asegurarse de que todas las partes de la carga estén en contacto con el agente esterilizante a una temperatura y tiempo determinados.

103. (96) Asegúrese de que se utilice vapor para la esterilización buena calidad, que no contenga tal cantidad de impurezas que puedan causar la contaminación de productos o equipos.

XVII. ESTERILIZACIÓN POR CALOR SECO

104. (97) En la esterilización por calor seco, se deben tomar medidas para que el aire circule dentro de la cámara y se mantenga una presión positiva para evitar que entre aire no estéril en la cámara. Cualquier aire entrante debe pasar a través de filtros de alta eficiencia (filtro HEPA). Si la esterilización implica la eliminación de pirógenos, se deben realizar pruebas con el uso intencional de endotoxinas como parte de la validación.

XVIII. ESTERILIZACIÓN POR RADIACIÓN

105. (98) La esterilización por radiación se utiliza principalmente para esterilizar materiales y productos sensibles al calor. Muchos medicamentos y algunos materiales de envasado son sensibles a las radiaciones ionizantes, por lo que este método sólo es aceptable cuando se ha confirmado experimentalmente la ausencia de efectos nocivos en el producto. En general, la radiación ultravioleta no es un método de esterilización aceptable.

106. (99) La medición de la dosis absorbida debe realizarse durante el proceso de esterilización. radiación ionizante. Para ello se deben utilizar dosímetros cuyas lecturas no dependan de la tasa de dosis utilizada, sino que proporcionen un registro cuantitativo de la dosis de radiación absorbida por el propio producto. Los dosímetros deben colocarse entre la carga en número suficiente ya una distancia suficientemente cercana entre sí para garantizar la presencia de dosímetros en todos los lugares expuestos a la radiación. Los dosímetros de plástico solo deben usarse dentro del período de validez de su calibración. Las lecturas del dosímetro deben tomarse dentro de un período corto de tiempo después de la irradiación.

107. (100) Los indicadores biológicos pueden utilizarse como control adicional.

108. (101) Los procedimientos de validación deben garantizar que se tenga en cuenta el efecto de las diferentes densidades de apilamiento de los productos que se van a esterilizar.

109. (102) Los procedimientos de manejo de materiales deben evitar la confusión entre materiales irradiados y no irradiados. Cada bulto debe marcarse con indicadores de color sensibles a la radiación para distinguir entre bultos irradiados y no irradiados.

110. (103) La dosis total de radiación absorbida debe acumularse dentro del tiempo asignado para el proceso de esterilización.

XIX. ESTERILIZACIÓN CON ÓXIDO DE ETILENO

111. (104) Este método solo se puede utilizar cuando no se puede utilizar ningún otro método. Durante la validación del proceso, se debe demostrar que no existe un efecto dañino sobre el producto, y que las condiciones y el tiempo previsto para la desgasificación son tales que la cantidad de gas residual y productos de reacción estarán dentro de los límites permisibles establecidos para este tipo de producto o material.

112. (105) El contacto directo entre el gas y los microorganismos es esencial. Se deben tomar precauciones para garantizar que no se incorporen microorganismos al material (por ejemplo, cristales o proteína seca). El tipo y la cantidad de materiales de empaque pueden afectar significativamente el proceso.

113. (106) Antes de la gasificación, la humedad y la temperatura de los materiales deben cumplir con los requisitos del proceso. El tiempo requerido para esto debe ser lo más corto posible.

114. (107) Cada ciclo de esterilización debe ser monitoreado por indicadores biológicos apropiados, cuya cantidad requerida debe distribuirse uniformemente en toda la carga. La información así obtenida deberá formar parte del dossier del lote de productos terminados.

115. (108) Deben llevarse registros de cada ciclo de esterilización que indiquen la hora en que se completó el ciclo, la presión, temperatura y humedad en la cámara durante el proceso, y la concentración y cantidad total de gas utilizado. La presión y la temperatura deben registrarse durante todo el ciclo en el diagrama. Estos registros deben formar parte del dossier del lote de producto terminado.

116. (109) Las cargas posteriores a la esterilización deben almacenarse en condiciones de ventilación controlada para garantizar que el gas residual y los productos de reacción se reduzcan a límite. Este proceso necesita ser validado.

XX. FILTRACIÓN DE MEDICAMENTOS QUE NO SE PUEDEN ESTERILIZAR EN EL EMBALAJE FINAL

117. (110) La realización de una filtración esterilizante no es una condición suficiente para la esterilización si es posible esterilizar los productos en el embalaje final. Se prefiere el método de esterilización por vapor. Si el producto no se puede esterilizar en su empaque final, las soluciones o los líquidos se pueden filtrar a través de un filtro estéril con un tamaño de poro nominal de 0,22 µm (o menos) o a través de un filtro con una capacidad similar para retener microorganismos en recipientes preesterilizados. (paquetes). Dichos filtros pueden eliminar la mayoría de las bacterias y mohos, pero no todos los virus o micoplasmas. Por lo tanto, se debe considerar la posibilidad de complementar el proceso de filtración con un cierto grado de tratamiento térmico.

118. (111) Debido al posible riesgo adicional asociado con la filtración esterilizante en comparación con otros procesos de esterilización, se recomienda volver a filtrar a través de un filtro esterilizante adicional que retenga microorganismos justo antes del envasado. La filtración esterilizante final debe realizarse lo más cerca posible del lugar de envasado.

119. (112) Deben utilizarse filtros con una mínima separación de fibras.

120. (113) Antes de usar un filtro esterilizador e inmediatamente después de su uso, es necesario verificar su integridad mediante un método como el "punto de burbuja", método de flujo de difusión o prueba de presión. La validación debe determinar el tiempo requerido para filtrar una solución de un volumen dado y la caída de presión a través del filtro. Cualquier desviación significativa de los parámetros especificados durante Producción actual necesita ser registrado y probado. Los resultados de estos controles deben incluirse en el expediente del lote. Inmediatamente después del uso, se debe confirmar la integridad de los filtros de aire y gases críticos. La integridad de otros filtros debe confirmarse a intervalos apropiados.

121. (114) El mismo filtro no debe utilizarse durante más de un día laborable a menos que esté validado para un uso más prolongado.

122. (115) El filtro no debe afectar al producto reteniendo sus ingredientes o liberando sustancias en él.

XXI. FIN DEL PROCESO DE FABRICACIÓN DE PRODUCTOS ESTÉRILES

123. (116) Los viales parcialmente tapados, después de que se complete la liofilización, deben mantenerse en una zona de Clase A hasta que finalmente se tapen.

124. (117) Los contenedores (envases primarios) deben sellarse utilizando métodos apropiados y validados. Cuando se utiliza el método de sellado, por ejemplo, ampollas de vidrio o plástico, todos los productos están sujetos a un control de integridad del 100 %. En otros casos, el control de la integridad del producto debe realizarse mediante métodos establecidos.

125. (118) El sistema de tapado para viales llenos en condiciones asépticas no está completamente intacto hasta que la tapa de aluminio (tapa) se riza (enrolla) en el vial tapado con corcho. En este sentido, el engaste del tapón después del taponado debe realizarse lo antes posible.

126. (119) Dado que se puede liberar una gran cantidad de partículas mecánicas durante el prensado de tapas, el equipo de prensado debe ubicarse por separado y contar con un sistema de extracción de aire.

127. (120) El prensado de la tapa del vial se puede realizar como parte de un proceso aséptico usando tapas esterilizadas o en un entorno de sala limpia fuera del área aséptica. En este último caso, los viales deben ser protegidos por Clase A hasta que salgan del área aséptica, y luego los viales tapados deben ser protegidos por aire limpio Clase A hasta que las tapas estén engarzadas sobre ellos.

128. (121) Los viales sin tapón o con un tapón desplazado deben retirarse antes de engarzar la tapa. Cuando se requiera la intervención humana para engarzar las tapas, se debe usar la tecnología adecuada para evitar el contacto directo con los viales y minimizar la contaminación microbiana.

129. (122) Las barreras o aisladores pueden ser un medio eficaz de protección para limitar el acceso al área de trabajo, brindar las condiciones requeridas y minimizar el acceso humano directo a la operación de prensado.

130. (123) Los envases primarios sellados al vacío (envases al vacío) deben someterse a pruebas de retención del vacío después de un período de tiempo predeterminado.

131. (124) El empaque primario de los productos para administración parenteral debe revisarse individualmente (por pieza) para detectar la presencia de materias extrañas u otras inconsistencias en la calidad. El control visual debe realizarse en los niveles establecidos de iluminación y el fondo del campo de trabajo. La visión de los operadores que realizan inspecciones visuales debe controlarse regularmente (si los operadores usan anteojos, la prueba de visión se realiza con anteojos). En el curso de la inspección visual de los productos, se recomienda organizar descansos en el trabajo de los operadores con bastante frecuencia. Cuando se utilicen otros métodos de control, el proceso de control debe ser validado, la condición del equipo debe ser revisada periódicamente. Los resultados de la inspección visual deben documentarse.

XXII. CONTROL DE CALIDAD

132. (125) Las pruebas de esterilidad de los productos terminados solo deben considerarse como el paso final de una serie de medidas de control garantizando la esterilidad. El procedimiento de prueba de esterilidad debe validarse para cada producto.

133. (126) En los casos en que se haya obtenido permiso para la liberación de productos estériles por parámetros (Anexo N° 17 de este Reglamento), se debe prestar especial atención a la validación y control de todo el proceso tecnológico.

134. (127) La muestra de muestras de productos tomadas para las pruebas de esterilidad debe ser representativa de todo el lote y debe incluir muestras tomadas de aquellas partes del lote que se espera que tengan el mayor riesgo de contaminación, en particular:

A) (a) para productos llenados bajo condiciones asépticas, las muestras deben incluir envases (envases primarios) llenados al principio y al final de la producción del lote, y después de cualquier intervención significativa;

b) (b) para productos esterilizados por calor en su empaque final, se debe considerar tomar muestras de las partes potencialmente más frías de la carga.

Apéndice No. 2
a las reglas de la organización
producción y control de calidad
medicamentos

Orden del Ministerio de Industria y Comercio de Rusia del 14 de junio de 2013 N 916 (modificada el 18 de diciembre de 2015)

SOBRE LA APROBACIÓN DE LAS NORMAS DE BUENAS PRÁCTICAS DE FABRICACIÓN(Registrado en el Ministerio de Justicia de Rusia el 10 de septiembre de 2013 No. 29938)

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  Nota de administración del sitio: texto completo No hicimos el pedido, si lo desea, puede encontrarlo fácilmente en el sitio web de ConsultantPlus. Los productos para ensayos clínicos se analizan únicamente en el Apéndice 13.

Apéndice No. 13

a las Reglas del Bien

práctica industrial
MEDICAMENTOS PARA ESTUDIOS CLÍNICOS
I. PRINCIPIO
1. Los medicamentos para ensayos clínicos deberán fabricarse de acuerdo con estas Reglas y teniendo en cuenta las disposiciones de los actos legales reglamentarios pertinentes de la Federación Rusa, según la etapa de desarrollo del medicamento. Los métodos de trabajo deben ser flexibles para permitir cambios a medida que aumenta el conocimiento del proceso, y deben ser apropiados para la etapa de desarrollo del fármaco.

2. En los ensayos clínicos, puede haber riesgos adicionales para los pacientes que participen en ellos en comparación con los riesgos para aquellos pacientes que toman medicamentos registrados.

3. Aplicación de estos Reglas a la producción de medicamentos en investigación tiene como objetivo eliminar los riesgos para los pacientes, y también garantizar que los resultados de los ensayos clínicos no se vean afectados por una seguridad, calidad o eficacia insuficientes del medicamento, que es el resultado de su producción inadecuada.

4. Del mismo modo, estos requisitos están destinados a garantizar la coherencia de un lote a otro del mismo medicamento en investigación utilizado en los mismos o diferentes ensayos clínicos, y para documentación y justificación de los cambios en el proceso de desarrollo de dicho medicamento.

5. La producción de medicamentos en investigación está asociada a una complejidad adicional en comparación con la producción de medicamentos registrados debido a la falta de procedimientos establecidos, las diferencias existentes en el diseño de los ensayos clínicos y, en consecuencia, los diferentes requisitos de envasado, la necesidad para la aleatorización y la codificación (enmascaramiento, el uso del método "ciego"), así como por el alto riesgo de contaminación cruzada y confusión de medicamentos. Además, los datos de eficacia y toxicidad del fármaco pueden estar incompletos, la validación del proceso puede estar incompleta o pueden utilizarse medicamentos comercializados que han sido reenvasados ​​o modificados de alguna manera. El personal del fabricante debe estar capacitado en el uso de estos Reglas para medicamentos en investigación. Debe establecerse un enlace con los patrocinadores de los ensayos clínicos que son responsables de la organización de los ensayos clínicos, incluida la calidad de los medicamentos en investigación. La creciente complejidad de los procesos tecnológicos requiere la aplicación de un sistema de calidad farmacéutica altamente efectivo.

6. Este Apéndice también establece los requisitos para el pedido, envío, transporte y devolución de medicamentos destinados a ensayos clínicos.
Medicamentos que no están en investigación
7. Los pacientes pueden recibir medicamentos que no sean de investigación, placebo o de comparación. Estos medicamentos pueden usarse como terapia concomitante o para proporcionar atención médica con fines de prevención, diagnóstico o tratamiento, y (o) debido a la necesidad de brindar atención médica a los pacientes. Dichos fármacos también pueden utilizarse de acuerdo con el protocolo de un estudio clínico para estimular una respuesta fisiológica. Estos medicamentos no son medicamentos en investigación y pueden ser proporcionados por el patrocinador o el investigador. El promotor debe asegurarse de que estos medicamentos cumplen con la solicitud de autorización para realizar un ensayo clínico y son de la calidad requerida para el propósito del estudio. Al hacerlo, debe tener en cuenta el origen de los medicamentos, si dichos medicamentos están registrados y si han sido reenvasados. Se recomienda involucrar a una persona autorizada en este trabajo y tener en cuenta su opinión.
Licencias de producción y preparación para el uso
8. Tanto la producción completa como las etapas individuales de producción de medicamentos en investigación, así como varios procesos su separación, embalaje o traslado está sujeto a licencia. No se requiere una licencia para fabricar medicamentos para preparar el uso de medicamentos en investigación en organizaciones médicas.

9. Para los efectos de estas disposiciones, la preparación para el uso se refiere a un proceso simple como:

disolver o dispersar un medicamento en investigación para su administración a un paciente, o

dilución o mezcla del medicamento en investigación con otra sustancia utilizada como vehículo para administrar el medicamento.

10. La mezcla de múltiples ingredientes, incluido el principio activo, para formar un medicamento en investigación no es una preparación para su uso.

11. El medicamento en investigación debe estar disponible antes del proceso de solicitud previa.

12. Se recomienda realizar el proceso de preparación para el uso inmediatamente antes de la introducción.

13. Dicho proceso debe establecerse en la solicitud de autorización para realizar un ensayo clínico y (o) el expediente del medicamento en investigación y en el protocolo del ensayo clínico o en las instrucciones pertinentes disponibles en organizacion medica.
II. TÉRMINOS Y DEFINICIONES
14. Para los efectos de este Anexo, se utilizan los siguientes conceptos básicos:

Expediente de un medicamento: conjunto de documentos que contienen toda la información (o enlaces a los documentos pertinentes) necesaria para compilar instrucciones detalladas producción, envasado, control de calidad, emisión de permisos para liberar un lote y envío de un medicamento en investigación;

orden - una tarea para la producción, empaque y (o) entrega de un cierto número de unidades de medicamentos en investigación;

importador de un medicamento en investigación: una persona que tiene derecho a importar un medicamento en investigación, emitido de conformidad con los actos legales reglamentarios de la Federación Rusa;

investigador- individual, responsable para realizar un ensayo clínico en una organización médica. En el caso de un estudio en una organización médica por parte de un grupo de personas, el investigador (también denominado investigador principal) es el jefe del grupo;

medicamento en investigación: un medicamento o placebo que está siendo investigado o utilizado como comparador en un ensayo clínico. Los medicamentos en investigación también incluyen medicamentos ya registrados, si el método de su uso o producción (forma de dosificación o envase) difiere del registrado, así como si se utilizan para indicaciones que aún no han sido aprobadas o para obtener información adicional. sobre una forma de dosificación ya registrada;

estudio clínico - cualquier estudio realizado con la participación de una persona como sujeto para identificar o confirmar los efectos clínicos, farmacológicos y (u) otros efectos farmacodinámicos del (de los) medicamento (s) en investigación y (o) para identificar reacciones adversas a él (los ), y (o) estudiar su (su) absorción, distribución, metabolismo y excreción para evaluar su (su) seguridad y (o) eficacia;

envío: operaciones de embalaje para el envío y transporte de medicamentos en investigación solicitados;

fármaco de comparación: un medicamento en investigación o un medicamento registrado (para control activo) o un placebo utilizado para la comparación en ensayos clínicos;

código de aleatorización: una lista que le permite determinar qué terapia, teniendo en cuenta la aleatorización, recibe cada paciente;

aleatorización: el proceso de asignación aleatoria de pacientes a grupos de tratamiento o de control para minimizar la subjetividad;

método "ciego" ("enmascaramiento"): un método en el que una o más partes que participan en el estudio no están informadas sobre la(s) cita(s) terapéutica(s) en curso. Ciego simple significa ignorancia del paciente(s) y doble ciego significa desconocimiento de la(s) prescripción(es) terapéutica(s) realizada(s) por el(los) paciente(s), investigador(es), observador(es) y, en algunos casos, personas que analizan la prescripción recibida. datos. Para un medicamento en investigación, "cegamiento" significa enmascarar deliberadamente la identidad de ese medicamento de acuerdo con las instrucciones del patrocinador. Revelar el código (desenmascarar) significa revelar información que permita identificar un medicamento previamente enmascarado;

patrocinador - entidad organizar la realización de un ensayo clínico de un medicamento para uso médico.
tercero CONTROL DE CALIDAD
15. (1) El sistema de calidad farmacéutica desarrollado y probado por el fabricante debe cumplir con los requisitos de estos Reglas relacionados con medicamentos en investigación deben documentarse y ponerse a disposición del promotor.

16. (2) Las especificaciones y las instrucciones de fabricación de los medicamentos en investigación pueden cambiar durante su desarrollo, pero es necesario garantizar su pleno control y trazabilidad de todos los cambios.
IV. PERSONAL
17. (3) Todo el personal cuyas actividades estén relacionadas con medicamentos en investigación debe recibir una formación adecuada relacionada con las especificaciones de este tipo de producto.

18. Incluso en los casos en que el número de empleados sea pequeño, para la producción de cada lote de medicamentos en investigación, debe identificarse personal independiente responsable de la producción y el control de calidad.

19. (4) La persona autorizada debe asegurarse de que existan sistemas apropiados que cumplan con los requisitos de este Anexo. Para ello, la persona autorizada deberá tener una formación adecuada en desarrollo de fármacos e investigación clínica. Guía para Persona autorizada la evaluación de los medicamentos en investigación se proporciona en párrafos 61 - 65 de este Anexo.
V. LOCALES Y EQUIPOS
20. (5) Cuando se trabaja con medicamentos en investigación, la información sobre toxicidad, actividad y propiedades sensibilizantes puede ser incompleta y, por lo tanto, el fabricante debe prestar especial atención a minimizar los riesgos de contaminación cruzada. El diseño de equipos e instalaciones, métodos de prueba y control, así como los límites de concentraciones permisibles de residuos después de la limpieza, deben tener en cuenta la naturaleza de estos riesgos. En los casos apropiados, el fabricante debe prestar atención a la organización del trabajo por ciclos de producción (campañas). Al elegir un detergente, se debe tener en cuenta la solubilidad del medicamento para ensayos clínicos.
VI. DOCUMENTACIÓN
Especificaciones e Instrucciones
21. (6) Las especificaciones (para materias primas, materiales de empaque primario, productos intermedios, productos a granel y terminados), reglamentos, instrucciones de procesamiento e instrucciones de empaque deben ser tan completas como lo permita el nivel actual de conocimiento del producto. A medida que avanza el desarrollo de fármacos, es necesario evaluarlos y actualizarlos periódicamente (si es necesario). Cada nueva versión debe tener en cuenta los datos más recientes, la tecnología utilizada actualmente, los requisitosFarmacopea estatalFederación de Rusia y actos jurídicos reglamentarios de la Federación de Rusia. La nueva versión también debe contener un enlace a la versión anterior para la trazabilidad. El fabricante debe aprobar un procedimiento para realizar cualquier cambio que pueda afectar la calidad del medicamento en investigación, en particular su estabilidad y bioequivalencia.

22. (7) Debe documentarse la justificación de los cambios. El fabricante debe analizar el impacto de los cambios realizados en la calidad del medicamento en investigación y en los ensayos clínicos en curso. Los resultados de este análisis deben documentarse.
Pedido
23. (8) El pedido debe contener un requisito para la producción y/o embalaje de un determinado número de unidades de producción y/o su envío. El pedido al fabricante lo envía el patrocinador o una persona que actúe en su nombre. El pedido debe hacerse en copia impresa y/o en en formato electrónico y ser lo suficientemente claro para evitar confusiones. La orden debe ser aprobada por una persona con la autoridad correspondiente y tener un enlace al expediente del medicamento y al protocolo del ensayo clínico.
Expediente de un medicamento
24. (9) El expediente del medicamento debe actualizarse continuamente a medida que se desarrolla el medicamento. Al mismo tiempo, el fabricante debe asegurar la trazabilidad de las versiones anteriores del expediente del medicamento.

25. El expediente del medicamento debe incluir, en particular, los siguientes documentos (o contener enlaces a ellos):

especificaciones y métodos analíticos para materias primas y materiales de empaque;

especificaciones y métodos analíticos para productos intermedios, a granel y terminados;

instrucciones tecnológicas;

métodos de control en el proceso de producción;

una copia aprobada de la etiqueta;

protocolos de ensayos clínicos y, en su caso, códigos de aleatorización;

contratos con los artistas intérpretes o ejecutantes especificados en párrafos 237 - 255 de estas Reglas (si es necesario);

datos de estabilidad;

condiciones de almacenamiento y transporte.

26. La lista anterior de documentos puede variar según el medicamento y la etapa de su desarrollo. La información contenida en el expediente debe servir como base para evaluar la preparación para la aceptación y emisión de la autorización para la liberación de un lote en particular por parte de una persona autorizada que debe tener acceso a dicha información. Si se llevan a cabo diferentes etapas del proceso de producción en diferentes sitios, donde diferentes personas autorizadas son responsables, es posible mantener expedientes separados con información limitada relevante para las actividades en los respectivos sitios.

servicio federal de vigilancia veterinaria y fitosanitaria

Esta sección contiene las versiones actuales de los actos jurídicos reglamentarios (leyes, órdenes, decretos, decisiones Corte Suprema RF, etc.), que son de interés para los especialistas en el campo de la medicina veterinaria y fitosanitaria.

Puede obtener información adicional haciendo una pregunta en la sección "Recepción electrónica".

Orden del Ministerio de Industria y Comercio de Rusia del 14 de junio de 2013 No. 916

"Sobre la Aprobación de las Normas para la Organización de la Producción y Control de Calidad de los Medicamentos"

Las normas para la organización de la producción y el control de calidad de los medicamentos entran en vigor a los 10 días de la fecha de su publicación oficial.

Medicamentos, Ministerio de Industria y Comercio, Orden

Orden del Ministerio de Industria y Comercio 916 de fecha 14062013

• Orden del Ministerio de Industria y Comercio de la Federación Rusa del 14 de junio de 2013
  Orden del Ministerio de Industria y Comercio de la Federación Rusa del 14 de junio de 2013 No. 916 "Sobre la aprobación de las Reglas para la organización de la producción y el control de calidad de los medicamentos"
  Registrado en el Ministerio de Justicia de la Federación Rusa el 10 de septiembre de 2013 Número de registro 29938

De conformidad con la parte 1 del artículo 45 ley Federal de fecha 12 de abril de 2010 No. 61-FZ "Sobre la circulación de medicamentos" (Legislación Recopilada de la Federación Rusa, 2010, No. 16, art. 1815, No. 26, art. 3446) y el subpárrafo 5.2.18.31 del párrafo 5 del Reglamento del Ministerio de Industria y Comercio de la Federación Rusa, aprobado por Decreto del Gobierno de la Federación Rusa del 5 de junio de 2008 No. 438 (Legislación Recopilada de la Federación Rusa, 2008, No. 42, Art. 4825, 2009, N° 3, Art. 378, N° 6, Art. 738, N° 11, Artículo 1316, N° 25, Artículo 3065, N° 26, Artículo 3197, N° 33, Artículo 4088, 2010, N° 6, Artículo 649, N° 9, Artículo 960, N° 26, Artículo 3350, N° 31, Artículo 4251, N° 35, Artículo 4574, N° 45, Artículo 5854, 2011, N° 43, Artículo 6079 , N° 46, Artículo 6523, N° 47, Artículo 6653, 6662, 2012, N° 1, Artículo 192, N° 43, Artículos 5874, 5886, 2013, N° 5, Artículo 392) Ordeno:
1. Aprobar las Normas adjuntas para la organización de la producción y el control de calidad de los medicamentos.
2. Me reservo el control sobre la ejecución de esta orden.

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Sobre las enmiendas a la Orden del Ministerio de Industria y Comercio de la Federación Rusa de fecha 26 de octubre de 2016 No. 3806

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• ORDEN del Ministerio de Industria y Comercio de la Federación Rusa del 14 de junio de 2013 N 916 "SOBRE LA APROBACIÓN DE LAS NORMAS PARA ORGANIZAR LA PRODUCCIÓN Y CONTROL DE CALIDAD DE MEDICAMENTOS"
• En el momento de la inclusión en la base de datos, el documento no estaba publicado.

DOCUMENTACIÓN Y REGISTROS (6)

375. (6.10) Todos los documentos relacionados con la fabricación de un intermedio o API deben recopilarse, revisarse, aprobarse y distribuirse de acuerdo con los procedimientos aprobados por el fabricante. Dichos documentos pueden emitirse tanto por escrito como en formato electrónico.

376. (6.11) La emisión, revisión, reemplazo o retiro de todos los registros debe controlarse mientras se conserva la información sobre sus versiones anteriores.

377. (6.12) El fabricante debe organizar un sistema para almacenar todos los documentos (por ejemplo, informes de desarrollo, informes de escalado, informes de transferencia de tecnología, informes de validación de procesos, registros de capacitación, registros de producción, documentos de control y registros de implementación) desde la indicación de los períodos de retención para dichos documentos.

378. (6.13) Todos los registros de producción, control y ventas deben conservarse durante al menos 1 año después de la fecha de vencimiento del lote. Los registros que contengan datos de nuevas pruebas de FS deben conservarse durante al menos 3 años después de la implementación completa del lote.

379. (6.14) Las anotaciones deben hacerse con tinta indeleble en lugares especialmente previstos para ello, inmediatamente después de realizadas las operaciones; la persona que realiza la entrada debe estar identificada. Las correcciones a las entradas deben estar firmadas y fechadas. Tales correcciones no impedirán la lectura del acta en su forma original.

380. (6.15) Durante el período de retención, los originales o copias de los registros deben estar fácilmente disponibles en el sitio donde se llevó a cabo el trabajo descrito en esos registros. También permitido recibo rápido registros de otros lugares de almacenamiento por medios electrónicos o de otro tipo.

381. (6.16) Las especificaciones, instrucciones, procedimientos y registros pueden conservarse en el original o en copias tales como fotocopias, microfilmes, microfichas u otras formas de reproducción fiel de los registros originales. Si se han utilizado métodos de reducción del original, como microfilmación o grabaciones electrónicas, debe disponerse de equipos de lectura apropiados, así como instalaciones para hacer copias impresas.

382. (6.17) El fabricante debe desarrollar y documentar especificaciones para materiales de partida, intermedios (si corresponde), API y materiales de etiquetado y empaque. Además, es posible que se necesiten especificaciones para algunos otros materiales (p. ej., auxiliares, juntas) utilizados en la fabricación de productos intermedios o API que pueden ser críticos para la calidad. Deben establecerse y documentarse criterios de aceptación para el control en proceso.

383. (6.18) Si se usa firmas electronicas en los documentos, deben estar identificados y protegidos.

384. (6.20) Los registros de uso, limpieza, higienización y/o esterilización y mantenimiento de los equipos principales deben incluir la fecha, la hora (si corresponde), el nombre del producto, el número de lote de cada producto producido en ese equipo y la persona que realizó la limpieza y el mantenimiento.

385. (6.21) No se requieren registros separados de limpieza y uso del equipo si está específicamente diseñado para producir un solo intermedio o API y los lotes de ese intermedio o API se producen en una secuencia rastreable. Cuando se utilice equipo dedicado, los registros de su limpieza, mantenimiento y operación pueden ser parte de un archivo por lotes o un documento separado.

386. (6.30) Se deben mantener registros de materias primas, productos intermedios, materiales de empaque, materiales para el etiquetado de API que contengan los siguientes datos:

el nombre del fabricante, identificación y cantidad de cada envío de cada lote de materiales de partida, intermedios o materiales de empaque y etiquetado para el API;

Nombre del proveedor; número(s) de control del proveedor (si se conoce) u otro número de identificación; el número asignado en el momento de la aceptación y la fecha de aceptación;

los resultados de todas las pruebas o inspecciones realizadas y las conclusiones extraídas de ellas;

registros que rastrean el uso de materiales;

documentación sobre la evaluación y verificación de materiales de empaque y materiales para el etiquetado de API para el cumplimiento de las especificaciones establecidas;

la decisión final con respecto a los materiales de partida, los productos intermedios o los materiales de envasado y etiquetado rechazados para los API.

387. (6.31) El fabricante debe mantener etiquetas de muestra aprobadas para comparar las etiquetas producidas.

388. (6.40) Para garantizar la uniformidad de lote a lote, el fabricante debe desarrollar reglamentos de la industria para cada tipo de API que sean aprobados por el supervisor del fabricante y verificados, firmados y fechados de forma independiente por una persona encargada de la calidad. Con base en las normas industriales, se desarrollan instructivos tecnológicos para cada etapa del proceso tecnológico y/o para cada tipo de producto intermedio, los cuales son firmados por una persona con sello de fecha, y también verificados de forma independiente, firmados por una persona del departamento de calidad. con sello de fecha. El reglamento industrial incluye una lista de materiales utilizados, indicando la cantidad de cada uno de ellos, datos sobre el equipo utilizado, una descripción del proceso tecnológico y métodos de control en todas las etapas de la producción de la API. Requerimientos generales a la estructura y otros requisitos para el contenido de las regulaciones industriales están establecidos por los actos legales reglamentarios relevantes de la Federación Rusa.

389. (6.41) Las instrucciones tecnológicas deben incluir:

el nombre del producto intermedio o API que se está elaborando y el paso del proceso y, en su caso, el código del documento correspondiente;

una lista completa de materiales de partida y productos intermedios, con nombres o códigos lo suficientemente específicos como para permitir la identificación y la determinación de cualquier característica especial de calidad;

una indicación exacta de la cantidad o proporción de cada elemento de materias primas o productos intermedios utilizados, indicando las unidades de medida. Si este número no es fijo, se debe dar un cálculo para cada tamaño de lote o modo de proceso. También es necesario indicar las desviaciones de las cantidades indicadas, si están justificadas;

el lugar de implementación del proceso tecnológico y el principal equipo tecnológico que se utiliza en este caso;

pasos tecnológicos detallados, que incluyen:

la secuencia a seguir;

rangos usados ​​de parámetros de proceso;

directrices para el muestreo y los controles durante el proceso, incluidos los criterios de aceptación, cuando corresponda;

plazos para la finalización de las etapas individuales del proceso tecnológico y (o) todo el proceso en su conjunto, cuando sea necesario;

rangos esperados de resultados en etapas relevantes del proceso o en momentos específicos;

instrucciones y precauciones especiales que deben observarse, o referencias cruzadas apropiadas a las mismas, cuando sea necesario;

instrucciones para almacenar productos intermedios o API para garantizar que sean aptos para su uso, incluido el material de envasado y etiquetado, y condiciones especiales plazos de conservación, en su caso.

390. (6.50) Para cada intermedio y API, se debe preparar un expediente de lote que incluya información completa sobre la fabricación y el control de calidad para cada lote. El formulario emitido para la realización de registros de producción debe cumplir con las instrucciones tecnológicas y ser la versión vigente. Si el formulario de registro de producción por lotes se basa en una parte separada de la instrucción de producción, dicho documento debe contener una referencia a la instrucción de producción actual utilizada.

391. (6.51) Los formularios de registro deben estar numerados con un número de serie o de identificación específico y firmados y fechados al momento de su emisión. En la producción continua, el código del producto y la fecha y hora de fabricación pueden servir como identificadores únicos hasta que se asigne un número de lote final.

392. (6.52) En el archivo por lotes (registros de fabricación y control de calidad) de productos después de completar cada importante etapa tecnológica se debe proporcionar la siguiente información:

fecha y, en su caso, hora;

el equipo principal utilizado (por ejemplo, reactores, secadores, molinos);

identificación específica de cada lote, incluida la masa, unidades de medida, números de lote de materias primas, productos intermedios o cualquier material reprocesado durante la producción;

resultados reales registrados de parámetros críticos del proceso;

detalles de cualquier muestreo realizado;

firmas de las personas que realizaron cada etapa crítica durante el trabajo, así como de quienes realizaron la supervisión o verificación directa;

resultados de las pruebas durante la producción y las pruebas de laboratorio;

el resultado real en las etapas apropiadas o en un momento específico;

una descripción del empaque y etiquetado para el intermedio o API;

etiqueta de muestra para API o intermedios, si se produce para la venta;

cualquier desviación observada, su evaluación, información sobre la investigación realizada (si es necesario) o una referencia a dicha investigación, si los documentos relevantes se mantienen por separado;

los resultados del control al emitir un permiso de liberación.

393. (6.53) El fabricante debe establecer y aprobar los procedimientos a seguir cuando se investigan desviaciones críticas o cuando los lotes de productos intermedios o API no se ajustan a sus especificaciones. Dicha investigación debe extenderse a otros lotes con los que podrían estar relacionadas estas incoherencias o desviaciones.

394. (6.60) Los documentos de control de laboratorio deben incluir información completa sobre los datos obtenidos en el curso de todas las pruebas realizadas para confirmar el cumplimiento de las especificaciones establecidas y la monografía de farmacopea general, monografía de farmacopea, documentación normativa o documento normativo, incluyendo estudios y determinaciones cuantitativas, a saber:

una descripción de las muestras recibidas para el análisis, incluido el nombre del material de partida, el sitio de muestreo, el número de lote u otro código característico, la fecha del muestreo y, cuando corresponda, la cantidad de la muestra enviada para el análisis y la fecha en que se recibió;

una descripción de cada método de prueba utilizado o una referencia a tal método;

una indicación de la masa de la muestra u otras unidades de medida de la muestra utilizada para cada prueba, de acuerdo con el método descrito; datos sobre la preparación y análisis de materiales de referencia, reactivos y soluciones estándar o referencias cruzadas apropiadas;

registros completos de todos los datos brutos obtenidos durante cada prueba, además de gráficos, tablas y espectros obtenidos con instrumentos de laboratorio, debidamente identificados para la sustancia y el lote en particular que se están probando;

registros de todos los cálculos realizados en relación con la prueba, incluidas las unidades de medida, los factores de conversión y los factores de equivalencia;

una declaración de los resultados de la prueba y su conformidad con los criterios de aceptación establecidos;

firma de la persona que realizó cada prueba y la(s) fecha(s) en que se realizaron;

la fecha y la firma de una persona que certifique que los registros originales han sido verificados en cuanto a exactitud, integridad y conformidad con los requisitos establecidos.

395. (6.61) También se deben mantener registros completos que muestren:

cualquier cambio en los procedimientos analíticos establecidos;

calibración periódica de equipos, aparatos, instrumentos de medición y dispositivos de registro de laboratorio;

todas las pruebas de estabilidad de la API;

investigación de desviaciones de las especificaciones.

396. (6.70) Para determinar si un intermedio o API cumple con las especificaciones establecidas, se deben establecer procedimientos antes de que se libere o comercialice un lote para seguirlos al revisar y aprobar la producción de lotes y los registros de control de laboratorio, incluido el empaque y el etiquetado.

397. (6.71) Los registros de producción de lotes y el control de laboratorio de los pasos críticos del proceso deben ser revisados ​​y validados por la(s) unidad(es) de calidad antes de la emisión de una liberación o antes de la comercialización de cada lote de API. Los registros de control de producción y laboratorio para los pasos no críticos del proceso pueden ser revisados ​​por personal calificado en la unidad de fabricación u otras unidades de acuerdo con los procedimientos aprobados por la(s) unidad(es) de calidad.

398. (6.72) Todas las desviaciones, informes de investigación y desviaciones de las especificaciones deben evaluarse durante la revisión del expediente de un lote antes de que se conceda la liberación del lote.

399. (6.73) La(s) unidad(es) de calidad pueden delegar en la unidad de producción la responsabilidad y autoridad para autorizar el uso de un producto intermedio, a menos que el producto esté destinado a ser suministrado fuera del control del fabricante.

Adoptada: 14 de junio de 2013 (N 916 del 14/06/2013)

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Orden del Ministerio de Industria y Comercio de Rusia F N 916 del 14 de junio de 2013

Fecha de adopción del documento: 14 de junio de 2013

Detalles: N 916 del 14/06/2013

Orden del Ministerio de Industria y Comercio de Rusia F N 916 del 14/06/2013 "Sobre la aprobación de las Reglas para la organización de la producción y el control de calidad de los medicamentos".

4. Orden del Ministerio de Justicia de la Federación Rusa del 16 de junio de 2017 No. 108 "Sobre las modificaciones a las formas de los registros de registro acciones notariales, actas notariales, certificaciones de inscripciones en transacciones y documentos certificados y en el orden de registro de […]
5. Orden No. 477n del 4 de mayo de 2012 Sobre la aprobación de la lista de condiciones bajo las cuales se brindan primeros auxilios y la lista de medidas de primeros auxilios Registrado en el Ministerio de Justicia de la Federación Rusa el 16 de mayo de 2012 Número de registro 24183 De conformidad con el artículo 31 […]
6. Sanciones por infracciones de tránsito en Armenia En junio de este año, la oposición en Armenia presentó sus demandas en 12 puntos a las autoridades, que se referían principalmente a la mejora de las condiciones sociales de los ciudadanos. Entre ellos, se requirió un artículo separado para revisar el […]
7. Orden del Ministerio del Interior de la Federación de Rusia del 27 de abril de 2012 N 373 "En aprobación reglamentos administrativos Ministerio del Interior de la Federación Rusa para la prestación de un servicio público para la emisión de un permiso a un ciudadano de la Federación Rusa para tener y transportar […]
8. Certificación de lugares de trabajo Pregunta: Buenas tardes. En febrero de 2013, se canceló la certificación del lugar de trabajo para las empresas que solo tienen oficinas. Tengo información contradictoria: algunos abogados me dicen que la certificación de los lugares de trabajo debe […]
9. Decreto del Gobierno de la Federación Rusa del 16 de agosto de 2013 N 712 "Sobre el procedimiento para la certificación de desechos de las clases de peligro I - IV" Decreto del Gobierno de la Federación Rusa del 16 de agosto de 2013 N 712 "Sobre el procedimiento para certificación de residuos de clases de peligro I - IV" Acerca de […]
10. Bogorodsky-Shchelkovo.rf Foro de residentes del microdistrito "Bogorodsky", ciudad de Shchelkovo Reembolso de impuestos al comprar una casa Ir a la página: Mensaje Matvey » 27 de marzo de 2015, 10:26 Re: Reembolso de impuestos al comprar una casa Mensaje svv777 » Mayo 12, 2015, 21:32 R2D2 […]

Este texto se edita en el panel de administración en la sección "Textos"

Orden del Ministerio de Industria y Comercio de la Federación Rusa del 14 de junio de 2013 N 916

• Orden del Ministerio de Industria y Comercio de la Federación Rusa del 14 de junio de 2013 N 916 "Sobre la aprobación de las Reglas para la organización de la producción y el control de calidad de los medicamentos"
  Registrado en el Ministerio de Justicia de la Federación Rusa el 10 de septiembre de 2013 Registro N 29938

  De conformidad con la Parte 1 del Artículo 45 de la Ley Federal del 12 de abril de 2010 N 61-FZ "Sobre la Circulación de Medicamentos" (Legislación Recopilada de la Federación Rusa, 2010, N 16, Artículo 1815, N 26, Artículo 3446) y subpárrafo 5.2 .18.31 cláusula 5 del Reglamento del Ministerio de Industria y Comercio de la Federación Rusa, aprobado por Decreto del Gobierno de la Federación Rusa del 5 de junio de 2008 N 438 (Sobraniye Zakonodatelstva Rossiyskoy Federatsii, 2008, N 42, Art. 4825, 2009, N° 3, Art. 378, N° 6, artículo 738, N° 11, artículo 1316, N° 25, artículo 3065, N° 26, artículo 3197, N° 33, artículo 4088, 2010, N° 6, artículo 649, N° 9, artículo 960, N 26, inciso 3350, N 31, inciso 4251, N 35, inciso 4574, N 45, inciso 5854, 2011, N 43, inciso 6079, N 46, inciso 6523, N 47, artículo 6653, 6662; 2012, N 1, artículo 192, N 43, artículo 5874, 5886; 2013, N 5, artículo 392) Ordeno:
  1. Aprobar las Normas adjuntas para la organización de la producción y el control de calidad de los medicamentos.
  2. Me reservo el control sobre la ejecución de esta orden.

Reglas para la organización de la producción y el control de calidad de los medicamentos (aprobado por orden del Ministerio de Industria y Comercio de la Federación Rusa del 14 de junio de 2013 N 916)

I. Disposiciones generales

II. Términos y definiciones

tercero Requisitos básicos para la organización de la producción y el control de calidad de los medicamentos

IV. Requisitos básicos para las sustancias farmacéuticas utilizadas como materia prima

• Introducción (1)
• Gestión de calidad (2)
• Personal (3)
• Edificios y locales (4)
• Equipamiento tecnológico (5)
• Documentación y registros (6)
• Trabajar con materias primas (7)
• Proceso tecnológico y control en el proceso productivo (8)
• Envasado y etiquetado de identificación de sustancias farmacéuticas y productos intermedios (9)
• Almacenamiento y distribución (10)
• Control de laboratorio (11)
• Validación (12)
• Control de cambios (13)
• Rechazo y reutilización de materiales (14)
• Reclamaciones y revisiones (15)
• Fabricación por contrato (incluyendo laboratorios) (16)
• Organizaciones de reenvasado y/o reetiquetado (17)
• Directrices específicas sobre sustancias farmacéuticas producidas por cultivo celular o fermentación (18)
• Sustancias farmacéuticas destinadas a ensayos clínicos (19)
• Términos y definiciones (20)

Anexos a las Normas para la Organización de la Producción y Control de Calidad de Medicamentos

Anexo No. 1 Producción de medicamentos estériles

• I. Principio
• II. Requerimientos generales
• tercero Clasificación de salas limpias y zonas limpias
• IV. Monitorización de salas limpias y zonas limpias
• V. Tecnología de aislamiento
• VI. Tecnología "soplado - llenado - sellado"
• VIII. Productos sujetos a esterilización final
• VIII. producción aséptica
• IX. Personal
• X. Locales
• XI. Equipamiento / XII. Desinfección
• XIII. Proceso tecnológico
• XIV. Esterilización
• XV. Esterilización térmica / XVI. Esterilización por vapor
• XVII. Esterilización por calor seco / XVIII. Esterilización por radiación
• XIX. Esterilización con óxido de etileno
• XX. Filtración de medicamentos que no se pueden esterilizar en el envase final
• XXI. Finalización del proceso de fabricación del producto estéril
• XXII. Control de calidad

Anexo No. 2 Producción de sustancias farmacéuticas y medicamentos biológicos (incluyendo inmunobiológicos)

• I. Alcance
• II. Principio
• tercero Guía general (Parte A)
• IV. Guía específica del producto (Parte B)
• V. Términos y definiciones

Anexo No. 3 Producción de radiofármacos

• I. Principio
• II. Introducción
• tercero Garantía de Calidad / IV. Personal
• V. Locales y equipos
• VI. Documentación / VII. Producción
• VIII. Control de calidad
• IX. Muestras de control y archivo / X. Implementación / XI. Términos y definiciones

Anexo No. 4 Características de la producción de medicamentos de uso veterinario (excepto medicamentos inmunobiológicos de uso veterinario)

Apéndice No. 5 Características de la producción de medicamentos inmunobiológicos para uso veterinario

Anexo No. 6 Producción de gases medicinales

• I. Principio
• II. Producción de gases como sustancias farmacéuticas.
• tercero Producción de gases medicinales
• IV. Términos y definiciones

Apéndice No. 7 Producción de medicamentos a base de hierbas

• I. Principio
• II. Locales y equipos
• tercero Documentación
• IV. Control de calidad

Anexo No. 8 Muestreo de materias primas y materiales de empaque

• Texto de la aplicación

Apéndice No. 9 Fabricación de líquidos, cremas y ungüentos

• Texto de la aplicación

Anexo No. 10 Producción de medicamentos en aerosol dosificadores bajo presión para inhalación

• Texto de la aplicación

Anexo No. 11 Sistemas informáticos

• I. Principio
• II. Requerimientos generales
• tercero etapa del proyecto
• IV. Etapa operativa
• V. Términos y definiciones

Anexo No. 12 Uso de radiaciones ionizantes en la producción de medicamentos

• I. Introducción
• II. Responsabilidad / III. dosimetría
• IV. La validación del proceso
• V. Puesta en marcha de la planta
• VI. Local
• VIII. Proceso tecnológico
• VIII. Documentación
• IX. Control microbiológico

Anexo No. 13 Medicamentos para ensayos clínicos

• I. Principio
• II. Términos y definiciones
• tercero Gestión de la calidad / IV. Personal / V. Locales y equipos
• VI. Documentación
• VIII. Producción
• VIII. Control de calidad
• IX. Emisión de permiso para publicar series
• X. Transporte / XI. Reclamación (es
• XII. Reseñas y devoluciones / XIII. Destrucción

Anexo No. 14 Fabricación de medicamentos obtenidos a partir de sangre o plasma donado

• I. Términos y definiciones
• II. Alcance (1)
• tercero Principios (2)
• IV. Gestión de calidad (3)
• V. Trazabilidad y seguimiento después de la extracción de sangre (4)
• VI. Locales y equipamientos (5)
• VIII. Fabricación (6)
• VIII. Control de calidad (7) / IX. Expedición de permiso para la liberación de productos intermedios y terminados (8) / X. Almacenamiento de muestras de plasma pools (9) / XI. Eliminación de residuos (10)

Anexo No. 15 Calificación y validación

• I. Principio / II. Planificación de Validación
• tercero Documentación / IV. Calificación
• V. Proceso de Validación
• VI. Validación de limpieza / VII. Cambio de control
• VIII. Revalidación / IX. Términos y definiciones

Anexo No. 16 Confirmación por persona autorizada del cumplimiento de una serie de productos para efectos de su liberación

• I. Alcance / II. Principio
• tercero Introducción
• IV. Requerimientos generales
• V. Prueba y lanzamiento de una serie de productos fabricados en la Federación Rusa
• VI. Funciones de una persona autorizada
• VIII. Términos y definiciones

Anexo No. 17 Liberación por parámetros

• I. Principio / II. Liberación por parámetros / III. Liberación por parámetros para productos estériles
• IV. Términos y definiciones

Apéndice No. 18 Muestras de control y archivo

• I. Alcance
• II. Principio
• tercero Duración del almacenamiento / IV. Número de muestras de control y de archivo
• V. Condiciones de almacenamiento / VI. Acuerdos
• VIII. Muestras de control. Provisiones generales
• VIII. Muestras de archivo. Provisiones generales